前言

在過去的幾年里，制藥行業(yè)的數(shù)據(jù)數(shù)字化有了很大的增長。然而，數(shù)字化帶來的挑戰(zhàn)是如何應(yīng)用這些數(shù)據(jù)來解決復(fù)雜的臨床問題。這激發(fā)了人工智能的使用，因?yàn)樗梢酝ㄟ^增強(qiáng)的自動化處理大量數(shù)據(jù)。人工智能是一個以技術(shù)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)，包括各種先進(jìn)的工具和網(wǎng)絡(luò)，可以模仿人類的智能。同時，它不會威脅到完全取代人類的存在。人工智能利用能夠解釋和學(xué)習(xí)輸入數(shù)據(jù)的系統(tǒng)和軟件，為實(shí)現(xiàn)特定的目標(biāo)做出獨(dú)立的決定。人工智能在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用正在不斷擴(kuò)大。

人工智能

人工智能涉及多個方法領(lǐng)域，如推理、知識表示、解決方案搜索，其中包括機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）的基本范式。ML的一個子領(lǐng)域是深度學(xué)習(xí)（DL），它涉及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）。它們包括一組相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜計(jì)算元素，涉及類似于人類生物神經(jīng)元的“感知”，模擬人類大腦中電脈沖的傳輸。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)涉及各種類型，包括多層感知器（MLP）網(wǎng)絡(luò)、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNNs）、和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNNs）。更復(fù)雜的形式包括Kohonen網(wǎng)絡(luò)、RBF網(wǎng)絡(luò)、LVQ網(wǎng)絡(luò)、反向傳播網(wǎng)絡(luò)和ADALINE網(wǎng)絡(luò)。下圖總結(jié)了人工智能的方法域示例。

人工智能助力藥物篩選

發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種化學(xué)藥物的過程可能需要10年以上，平均花費(fèi)28億美元。即便如此，90%的治療性分子未能通過II期臨床試驗(yàn)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。最近鄰近算法、RF、極限學(xué)習(xí)、SVMs和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNNs）等算法可用于基于合成可行性的虛擬篩選（VS），也可預(yù)測體內(nèi)的活性和毒性。一些大型生物制藥公司，如拜耳、羅氏和輝瑞，已經(jīng)與IT公司開展合作開發(fā)人工智能平臺，用于在腫瘤免疫學(xué)和心血管疾病等領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)治療方法。

理化性質(zhì)預(yù)測

藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，如溶解度、分配系數(shù)（logP）、電離度和內(nèi)在通透性，都會間接影響藥物的藥代動力學(xué)特性和靶向受體，因此，在設(shè)計(jì)新藥時必須加以考慮。不同的人工智能工具可以用來預(yù)測物理化學(xué)性質(zhì)。例如，ML使用之前在復(fù)合優(yōu)化過程中產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)集來訓(xùn)練程序。藥物設(shè)計(jì)的算法包括分子描述、勢能測量、分子周圍的電子密度和三維原子坐標(biāo)，通過DNN生成可行的分子，從而預(yù)測其性質(zhì)。

生物活性預(yù)測

藥物分子的療效取決于它們對靶蛋白或受體的親和力。對靶蛋白沒有任何相互作用或親和力的藥物分子將不能提供治療反應(yīng)。在某些情況下，開發(fā)出的藥物分子可能與非預(yù)期的蛋白質(zhì)或受體相互作用，導(dǎo)致毒性。因此，藥物靶向結(jié)合親和力（DTBA）是預(yù)測藥物與靶點(diǎn)相互作用的關(guān)鍵?；谌斯ぶ悄艿姆椒梢酝ㄟ^考慮藥物及其靶點(diǎn)的特性或相似性來測量藥物的結(jié)合親和力。基于特征的相互作用識別藥物和靶點(diǎn)的化學(xué)成分以確定特征向量。相反，基于相似性的相互作用考慮了藥物與靶點(diǎn)之間的相似性，并假設(shè)相似的藥物將與相同的靶點(diǎn)相互作用。

網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序，如ChemMapper和相似集成方法（SEA）可用于預(yù)測藥物與靶點(diǎn)的相互作用。許多涉及ML和DL的策略已被用于確定DTBA，如KronRLS、SimBoost、DeepDTA和PADME?；贛L的方法，如KronRLS，評估藥物和蛋白質(zhì)分子之間的相似性以確定DTBA。類似地，SimBoost使用回歸樹來預(yù)測DTBA，同時考慮基于特征和基于相似性的交互。

毒性預(yù)測

預(yù)測藥物分子的毒性對于避免毒性作用至關(guān)重要。以細(xì)胞為基礎(chǔ)的體外試驗(yàn)通常被用作初步研究，然后是動物研究來確定化合物的毒性，增加了藥物發(fā)現(xiàn)的費(fèi)用。一些基于網(wǎng)絡(luò)的工具，如LimTox、pkCSM、admetSAR和Toxtree，可以幫助降低成本。先進(jìn)的基于人工智能的方法尋找化合物之間的相似性或根據(jù)輸入特征預(yù)測化合物的毒性。由美國國家衛(wèi)生研究院、環(huán)境保護(hù)署（EPA）和美國食品和藥物管理局（FDA）組織的Tox21數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)賽是一項(xiàng)倡議，旨在評估幾種預(yù)測12707種環(huán)境化合物和藥物毒性的計(jì)算技術(shù)。名為DeepTox的ML算法脫穎而出，它通過識別分子化學(xué)描述內(nèi)的靜態(tài)和動態(tài)特征，如分子量（MW）和范德華力，并可根據(jù)預(yù)定義的2500個毒性基團(tuán)特征有效地預(yù)測分子的毒性。藥物發(fā)現(xiàn)中使用的不同人工智能工具如下表所示。

人工智能助力藥物設(shè)計(jì)

靶蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測

在開發(fā)化學(xué)藥物的過程中，預(yù)測靶蛋白的結(jié)構(gòu)對于設(shè)計(jì)藥物分子至關(guān)重要。人工智能可以通過預(yù)測3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來幫助基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵O(shè)計(jì)要符合目標(biāo)蛋白位點(diǎn)的化學(xué)環(huán)境，從而有助于在合成或生產(chǎn)前預(yù)測化合物對靶點(diǎn)的影響以及安全考量。以DNNs為基礎(chǔ)的人工智能工具AlphaFold分析了相鄰氨基酸之間的距離和肽鍵的對應(yīng)角度，預(yù)測了靶點(diǎn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)，并在43個結(jié)構(gòu)中正確預(yù)測了25個。

藥物-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測

藥物與蛋白質(zhì)的相互作用對治療的成功起著至關(guān)重要的作用。預(yù)測藥物與受體或蛋白質(zhì)的相互作用對于理解藥物的療效和有效性、允許藥物的再利用以及防止多藥理學(xué)是至關(guān)重要的。各種人工智能方法在精確預(yù)測配體-蛋白質(zhì)相互作用方面非常有用，確保了更好的治療效果。

人工智能預(yù)測藥物-靶點(diǎn)相互作用的能力也被用來幫助改變現(xiàn)有藥物的用途和避免多藥理學(xué)。改變現(xiàn)有藥物的用途可以直接用于第二階段臨床試驗(yàn)。這也減少了開支，因?yàn)榕c新開發(fā)的藥品實(shí)體相比（4130萬美元），重新啟動現(xiàn)有藥品的成本約為840萬美元。“罪惡關(guān)聯(lián)”方法可用于預(yù)測藥物和疾病的創(chuàng)新關(guān)聯(lián)，這是一個基于知識或計(jì)算驅(qū)動的網(wǎng)絡(luò)。在計(jì)算驅(qū)動的網(wǎng)絡(luò)中，ML方法被廣泛應(yīng)用，它利用了支持向量、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、邏輯回歸和DL等技術(shù)。

藥物-蛋白質(zhì)的相互作用也可以預(yù)測多藥理學(xué)的機(jī)會，這是藥物分子與多個受體相互作用的趨勢，產(chǎn)生非靶向不良反應(yīng)。人工智能可以根據(jù)多藥理學(xué)的基本原理設(shè)計(jì)一種新的分子，并幫助產(chǎn)生更安全的藥物分子。像SOM這樣的人工智能平臺，加上現(xiàn)有的龐大數(shù)據(jù)庫，可以用來將幾種化合物與眾多目標(biāo)和非目標(biāo)聯(lián)系起來。貝葉斯分類器和SEA算法可用于建立藥物藥理特征與其可能靶點(diǎn)之間的聯(lián)系。

從頭藥物設(shè)計(jì)

在過去的幾年里，從頭設(shè)計(jì)藥物的方法被廣泛應(yīng)用于藥物分子的設(shè)計(jì)。傳統(tǒng)的從頭設(shè)計(jì)方法正在被進(jìn)化的DL方法所取代，前者存在合成路線復(fù)雜、難以預(yù)測新分子生物活性的缺點(diǎn)。Popova等人開發(fā)了用于從頭藥物合成的結(jié)構(gòu)進(jìn)化策略的強(qiáng)化學(xué)習(xí)，包括生成和預(yù)測DNN來開發(fā)新化合物。Merk等人同時利用生成性AI模型來設(shè)計(jì)維甲酸X和PPAR激動劑分子，在不需要復(fù)雜規(guī)則的情況下具有理想的治療效果。作者成功地設(shè)計(jì)了五個分子，其中四個在細(xì)胞檢測中表現(xiàn)出良好的調(diào)節(jié)活性。人工智能參與分子的從頭設(shè)計(jì)對制藥行業(yè)是有益的，因?yàn)樗哂懈鞣N優(yōu)勢，例如提供在線學(xué)習(xí)和同時優(yōu)化已經(jīng)學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)，以及建議化合物的可能合成路線，從而實(shí)現(xiàn)快速的先導(dǎo)設(shè)計(jì)和開發(fā)。

人工智能助力醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)

一種新的藥物分子的發(fā)現(xiàn)需要它隨后以一種合適的劑型與期望的給藥特性相結(jié)合。在這方面，人工智能可以取代舊的試錯法。借助QSPR，各種計(jì)算工具可以解決配方設(shè)計(jì)領(lǐng)域遇到的問題，如穩(wěn)定性問題、溶解性、孔隙率等。決策支持工具使用基于規(guī)則的系統(tǒng)，根據(jù)藥物的物理化學(xué)屬性選擇賦形劑的類型、性質(zhì)和數(shù)量，并通過反饋機(jī)制進(jìn)行操作，以監(jiān)控整個過程并間歇性地對其進(jìn)行修改。

人工智能助力制藥制造

隨著制造過程的日益復(fù)雜，以及對效率和更好產(chǎn)品質(zhì)量要求的不斷提高，現(xiàn)代制造系統(tǒng)正試圖將人類知識傳授給機(jī)器，不斷改變制造實(shí)踐。人工智能在制造業(yè)中的應(yīng)用可以證明是對制藥行業(yè)的一個推動。流體動力學(xué)計(jì)算（CFD）等工具使用雷諾平均Navier-Stokes求解器技術(shù)，研究不同設(shè)備（如攪拌槽）中攪拌和應(yīng)力水平的影響，使制藥操作自動化。類似的系統(tǒng)，如直接數(shù)值模擬和大渦模擬，涉及到解決制藥生產(chǎn)中復(fù)雜流動問題的先進(jìn)方法。

人工智能助力質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

從原材料生產(chǎn)所需產(chǎn)品包括各種參數(shù)的平衡。產(chǎn)品的質(zhì)量控制測試以及批次間一致性的維護(hù)都需要人工干預(yù)。在多種情況下，這可能不是最好的方法，表明了現(xiàn)階段人工智能實(shí)現(xiàn)的必要性。FDA修訂了現(xiàn)行的良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP），引入了一種“按設(shè)計(jì)質(zhì)量”的方法來理解控制藥品最終質(zhì)量的關(guān)鍵操作和具體標(biāo)準(zhǔn)。 

人工智能也可用于在線制造過程的監(jiān)管，以達(dá)到產(chǎn)品的預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。采用了基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的凍干過程監(jiān)測，結(jié)合了自適應(yīng)進(jìn)化算法和局部搜索和反向傳播算法。這可用于預(yù)測特定操作條件下未來時間點(diǎn)（t+Δt）的溫度和干燥濾餅厚度，最終有助于對最終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行檢查。此外，全面質(zhì)量管理專家系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)挖掘和各種知識發(fā)現(xiàn)技術(shù)可作為制定復(fù)雜決策的有價值方法，為智能質(zhì)量控制創(chuàng)造新技術(shù)。

人工智能助力臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)的目的是確定一種藥物在人類特定疾病條件下的安全性和有效性，需要6-7年的時間和大量的資金支持。然而，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的小分子十個里可能只有一個獲得成功，過低的成功率對工業(yè)界來說是一個巨大的損失。這些失敗可能是由于病人選擇不當(dāng)、技術(shù)要求不足和基礎(chǔ)設(shè)施差造成的。然而，有了大量可用的數(shù)字醫(yī)療數(shù)據(jù)，這些故障可以通過人工智能的實(shí)施而減少。

病人的登記需要臨床試驗(yàn)時間的三分之一。臨床試驗(yàn)的成功可以通過招募合適的患者來保證，否則會導(dǎo)致約86%的失敗病例。AI可以通過使用患者特定基因組-暴露組分析，幫助選擇特定的疾病人群，以便在臨床試驗(yàn)的第二和第三階段招募，這有助于早期預(yù)測所選患者的可用藥物靶點(diǎn)。臨床前發(fā)現(xiàn)分子以及在臨床試驗(yàn)開始前通過使用人工智能的其他方面（如預(yù)測性ML和其他推理技術(shù)）預(yù)測先導(dǎo)化合物，有助于早期預(yù)測通過臨床試驗(yàn)的先導(dǎo)分子，并考慮選定的患者群體。

從臨床試驗(yàn)中退出的病人占臨床試驗(yàn)失敗的30%，為完成試驗(yàn)創(chuàng)造了額外的招募要求，造成了時間和金錢的浪費(fèi)。這可以通過密切監(jiān)視患者并幫助他們遵循臨床試驗(yàn)的預(yù)期方案來避免。AiCure開發(fā)的移動軟件在第二階段試驗(yàn)中監(jiān)測精神分裂癥患者的常規(guī)藥物攝入，使患者的依從率提高了25%，確保了臨床試驗(yàn)的成功完成。

人工智能在制藥工業(yè)的市場前景

為了降低與醫(yī)藥開發(fā)相關(guān)的財(cái)務(wù)成本和失敗幾率，制藥公司正轉(zhuǎn)向人工智能。人工智能市場從2015年的2億美元增加到2018年的7億美元，預(yù)計(jì)到2024年將增至50億美元。從2017年到2024年，預(yù)計(jì)增長40%，這表明人工智能可能會徹底改變制藥和醫(yī)療行業(yè)。許多制藥公司已經(jīng)并正在繼續(xù)投資于人工智能，并與人工智能公司合作開發(fā)必要的醫(yī)療保健工具。谷歌的子公司DeepMind Technologies與倫敦皇家自由NHS基金會信托基金（Royal Free London NHS Foundation Trust）合作援助急性腎損傷就是一個例子。主要制藥公司和人工智能參與者詳見下圖。

采用人工智能的持續(xù)挑戰(zhàn)

人工智能的整個成功取決于大量數(shù)據(jù)的可用性，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)用于為系統(tǒng)提供的后續(xù)訓(xùn)練。從不同的數(shù)據(jù)庫提供商訪問數(shù)據(jù)可能會給公司帶來額外的成本，數(shù)據(jù)也應(yīng)該是可靠的和高質(zhì)量的，以確保準(zhǔn)確的結(jié)果預(yù)測。阻礙人工智能在制藥行業(yè)全面采用的其他挑戰(zhàn)包括：缺乏操作基于人工智能平臺的熟練人員、小型組織的預(yù)算有限、擔(dān)心替換人類導(dǎo)致失業(yè)、對人工智能產(chǎn)生的數(shù)據(jù)持懷疑態(tài)度以及黑箱現(xiàn)象。

盡管如此，人工智能已被多家制藥公司采用，預(yù)計(jì)到2022年，制藥行業(yè)通過基于人工智能的解決方案將創(chuàng)造21.99億美元的收入。制藥組織需要弄清楚人工智能技術(shù)在解決問題方面的潛力，并了解可以實(shí)現(xiàn)的合理目標(biāo)。擁有熟練的數(shù)據(jù)科學(xué)家、對人工智能技術(shù)有充分了解的軟件工程師，對公司的業(yè)務(wù)目標(biāo)和研發(fā)目標(biāo)有清晰的理解，才可以充分利用人工智能平臺的潛力。

展望

人工智能的進(jìn)步正不斷地致力于減少制藥公司面臨的挑戰(zhàn)，影響藥物開發(fā)過程以及產(chǎn)品的整個生命周期，這表現(xiàn)在該行業(yè)初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量的增加。當(dāng)前的醫(yī)療保健部門正面臨著一些復(fù)雜的挑戰(zhàn)，例如藥物和治療費(fèi)用的增加，而社會需要在這一領(lǐng)域進(jìn)行具體的重大變革。隨著人工智能在醫(yī)藥產(chǎn)品制造中的應(yīng)用，可以根據(jù)患者個人的需要制造具有所需劑量、釋放參數(shù)和其他所需方面的個性化藥物。使用最新的基于人工智能的技術(shù)不僅可以加快產(chǎn)品上市所需的時間，而且還可以提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)過程的整體安全性，在提高成本效益的同時，更好地利用現(xiàn)有資源。

對于這些技術(shù)的應(yīng)用，最令人擔(dān)憂的是隨之而來的失業(yè)以及實(shí)施人工智能所需的嚴(yán)格法規(guī)。然而，這些系統(tǒng)只是為了使工作更簡單，而不是完全取代人類。人工智能不僅有助于快速、無障礙地識別符合的化合物，而且有助于為這些分子的合成路線提供建議，以及對所需化學(xué)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，以及對藥物-靶相互作用及其SAR的理解。

人工智能還可以為進(jìn)一步將開發(fā)的藥物納入其正確的劑型以及優(yōu)化其做出重大貢獻(xiàn)，此外，它還可以幫助快速決策，從而加快生產(chǎn)質(zhì)量更好的產(chǎn)品，同時保證批次間的一致性。人工智能也有助于在臨床試驗(yàn)中確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并通過全面的市場分析和預(yù)測確保產(chǎn)品在市場上的適當(dāng)定位和成本。雖然目前市場上還沒有采用基于人工智能的方法開發(fā)的藥物，而且在實(shí)施這項(xiàng)技術(shù)方面仍然存在一些具體的挑戰(zhàn)，但人工智能很可能在不久的將來成為制藥工業(yè)中一種無價的工具。

參考文獻(xiàn)：

1.Artificial intelligence in drug discovery and development. DrugDiscov Today. 2020 Oct 21;S1359-6446(20)30425-6.