NK細(xì)胞和T細(xì)胞

NK細(xì)胞作為天然免疫細(xì)胞中的殺傷細(xì)胞（CD56dimCD16hi 表型為高細(xì)胞毒性表型），可以直接殺傷病原體和腫瘤細(xì)胞，CAR-NK等抗腫瘤藥物在開(kāi)發(fā)中。

同T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞具有更強(qiáng)的腫瘤識(shí)別，更強(qiáng)殺傷能力和做成“現(xiàn)貨型”CAR-NK的潛質(zhì)。

（文獻(xiàn)1）

NK細(xì)胞抗癌循環(huán)四階段

NK細(xì)胞作為天然免疫的殺傷細(xì)胞，第一時(shí)間即被激活，并發(fā)生抗腫瘤活性（釋放穿孔素，顆粒酶等），隨后輔助活化適應(yīng)性免疫。從時(shí)間進(jìn)程和功能上分為四個(gè)階段，參看下圖。

調(diào)控NK細(xì)胞抗腫瘤循環(huán)的分子

NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤活性，受到一系列分子的調(diào)控（綠色促進(jìn)抗癌，紅色抑制抗癌）。

第一步：招募NK細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境

促進(jìn)作用：趨化NK細(xì)胞的系列趨化因子（CXCL10/12，CCL21/27，CX3CL1）

抑制作用：細(xì)胞因子（TGF-β），抑制性受體（CD47）

第二步：識(shí)別腫瘤細(xì)胞并激活

促進(jìn)作用：激活受體（NKG2D，NKp30/44/46，CD226），細(xì)胞因子（IL-2/12/15/18/21，IFN-α/β/γ/λ）

抑制作用：細(xì)胞因子（TGFβ），代謝分子（腺苷），抑制性受體（HLA/KIR，NKG2A/CD94，免疫檢查點(diǎn)等）

第三步：殺傷腫瘤細(xì)胞

促進(jìn)作用：效應(yīng)分子（顆粒酶，穿孔素），細(xì)胞因子（TNF，IFN-γ等）

抑制作用：免疫檢查點(diǎn)，PGE2，TGF-β等

第四步：促進(jìn)適應(yīng)性免疫

促進(jìn)作用：FLT3LG，XCL-1/2，CCL5，ADCC，IFN-γ/TNF

抑制作用：GM-CSF，CXCL2/8，IL-10

四階段藥物開(kāi)發(fā)

細(xì)胞因子

IL-2，IL-15和IFN-α，應(yīng)用于四個(gè)階段

IL-2--NKTR-214

Nektar Therapeutics的NKTR-214無(wú)疑是正在開(kāi)發(fā)的IL-2中的明星產(chǎn)品，10多項(xiàng)臨床研究在開(kāi)展，涉及非小細(xì)胞肺癌，頭頸部腫瘤，黑色素瘤，淋巴瘤，血液病等，包括和O藥，K藥，化療藥等的聯(lián)合用藥。

國(guó)內(nèi)恒瑞等多家企業(yè)布局。

IL-15的開(kāi)發(fā)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

主要應(yīng)用NK細(xì)胞活化階段以及殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)階段。

包括CD47（CD47結(jié)構(gòu)、功能、生物大分子藥物開(kāi)發(fā)）在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)有非常多的文章做了詳細(xì)闡述，不做贅述。

CAR-NK

NK細(xì)胞腫瘤免疫治療。

ADCC效應(yīng)的單克抗體藥物

比如經(jīng)典的抗腫瘤藥物：赫賽汀(Trastuzumab,Herceptin)，西妥昔單抗(Cetuximab,Erbitux)，利妥昔單抗等。

喵評(píng)：NK-Cancer Cycle是對(duì)NK細(xì)胞抗癌過(guò)程的一個(gè)總結(jié)，基于此可以更好理解NK細(xì)胞抗癌作用時(shí)間過(guò)程，更好掌握基于NK細(xì)胞藥物的開(kāi)發(fā)和作用機(jī)制。

主要參考文獻(xiàn)

Tobias Bald et al，The NK cell–cancer cycle: advances and new challenges in NK cell–based immunotherapies，Nat Immunol . 2020 Aug;21(8):835-847.

Bentebibel, S.-E. et al. A first-in-human study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rβγ-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 9, 711–721 (2019).

Ravi, R. et al. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy. Nat. Commun. 9, 741 (2018).