2020年11月9日，榮昌生物制藥股份有限公司（簡稱：榮昌生物-B，SEHK：09995）正式登陸香港證券交易所。榮昌生物此次上市共發(fā)行股票7653.7萬股H股，其中國際配售4592.2萬股，占總股比60%，香港配售3061.5萬股，占總股比40%。

榮昌生物IPO每股定價(jià)52.1港元，總計(jì)募集資金37.8億港元，這筆資金的50%將用于公司候選藥物的臨床開發(fā)及商業(yè)化，另外50%將分別用于建設(shè)公司新生產(chǎn)設(shè)施、償還借款以及企業(yè)運(yùn)營。

榮昌生物是一家尚未盈利的生物制藥公司，公司旗下藥物暫未進(jìn)入商業(yè)化階段。前有港股創(chuàng)新藥退燒之勢參考，多股上市首日破發(fā)，榮昌生物此次IPO不免令人擔(dān)憂。不過從11月6日榮昌生物暗盤的表現(xiàn)來看，這種憂慮實(shí)屬多余，截止暗盤收盤，榮昌生物暗盤報(bào)價(jià)59.90港元，較招股價(jià)漲14.97%，表現(xiàn)十分搶眼。

11月6日暗盤上漲幅度較大，今日上市大概率收紅，圖片源自老虎證券

根據(jù)招股說明書，榮昌生物成立于2008年，致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新的、有特色的生物藥，用于治療中國乃至全球多種醫(yī)療需求未被滿足的自身免疫、腫瘤科和眼科疾病。經(jīng)過十多年的努力，榮昌生物已建立了全面一體化、端到端的藥物開發(fā)能力，涵蓋了所有關(guān)鍵的生物藥開發(fā)功能，包括發(fā)現(xiàn)、臨床前藥理學(xué)、工藝及質(zhì)量開發(fā)、臨床開發(fā)及符合全球藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的生產(chǎn)。

依托于強(qiáng)大的研發(fā)平臺，榮昌生物開發(fā)了超過十種候選藥物的完善產(chǎn)品線。候選藥物中，有5種處于臨床開發(fā)階段，正在針對17種適應(yīng)癥進(jìn)行臨床開發(fā)；另外還有5種以上候選藥物已提交試驗(yàn)性新藥（IND）申請或處于IND申請?zhí)峤换I備階段。

榮昌生物產(chǎn)品線主打三種具有高度特異性的核心候選藥物，分別開發(fā)用于治療自身免疫、腫瘤科和眼科疾?。?/p>

泰它西普(RC18)是一種已提交新藥申請(NDA)的TACI-Fc融合蛋白，靶向與B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病有關(guān)的兩個(gè)重要細(xì)胞信號分子B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)。

Disitamabvedotin(RC48)是已提交NDA的抗HER2抗體－藥物偶聯(lián)物(ADC)，針對具有大量未被滿足醫(yī)療需求的常見癌癥，且是在中國進(jìn)入臨床開發(fā)的首個(gè)自主開發(fā)ADC。ADC通過一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中，且通常特定為腫瘤細(xì)胞進(jìn)行化療。榮昌生物的產(chǎn)品主要集中于ADC藥物，RC48、RC88、RC108、RC118都是ADC類藥物。

RC28是用于治療眼部疾病的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF）╱成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)雙靶點(diǎn)融合蛋白，相比其他已上市或者在研的、靶向單靶點(diǎn)或者不同靶點(diǎn)的眼科生物療法，RC28有成為同類首創(chuàng)的潛力。

迅猛增長的生物藥市場

近幾年來，全球生物藥市場增長迅速。受市場需求增長、技術(shù)進(jìn)步及新一代產(chǎn)品收入增長的推動(dòng)，全球生物藥市場預(yù)期由2019年的2864億美元增長至2030年的7680億美元。

值得注意的是，中國生物藥市場的增長速度已經(jīng)超過了全球生物藥市場的增長速度。2019年，中國生物藥市場的總銷售額為480億美元，預(yù)期將于2024年達(dá)到1096億美元，并將于2030年達(dá)到2004億美元。

在多種類型的生物藥當(dāng)中，重組蛋白、抗體－藥物偶聯(lián)物及雙功能抗體處于生物藥研究及開發(fā)的前沿，尤其是在自身免疫性疾病、腫瘤及眼科治療領(lǐng)域，預(yù)計(jì)三者作為一種新型藥物形態(tài)，具有龐大臨床及市場潛力。

目前，許多腫瘤科及自身免疫性疾病不能治愈。旨在改善身體機(jī)能并防止不可恢復(fù)的組織或器官受損的靶向生物藥，為此有關(guān)藥物開發(fā)帶來亮麗前景。預(yù)期此類生物藥可帶動(dòng)中國針對腫瘤科及自身免疫性疾病的生物藥市場的增長。

但是目前，生物藥在中國市場滲透率仍然較低。2019年，全球十大暢銷藥物中有七種為生物藥，但中國的十大暢銷藥物中只有三種為生物藥，可見中國生物藥市場增長潛力巨大。

2017年7月，在價(jià)格談判后，36種取得專利權(quán)的創(chuàng)新藥品被列入乙類目錄，其中一半為腫瘤藥物，包括5種腫瘤生物藥，如羅氏的利妥昔單抗。價(jià)格談判后，此36種藥品的價(jià)格平均下降了44%，價(jià)格降幅最大為超過60%。隨著更多創(chuàng)新生物藥被列入國家醫(yī)保藥品目錄及在患者援助項(xiàng)目，預(yù)期創(chuàng)新生物藥的可承受能力將會(huì)增加，因此可容許更大的市場準(zhǔn)入。

榮昌生物的管線布局與行業(yè)競爭情況

泰它西普(RC18)

泰它西普是一種已提交NDA及處于后期臨床階段的TACI-Fc融合蛋白，靶向與B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病有關(guān)的兩個(gè)重要細(xì)胞信號分子BLyS及APRIL。與其他用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡針對單一或不同藥物靶點(diǎn)的市售及管線生物療法相比，泰它西普是潛在的同類首創(chuàng)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的BLyS/APRIL雙靶點(diǎn)療法。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性、多系統(tǒng)及無法治愈的自身免疫性疾病，可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損傷、全身并發(fā)癥甚至死亡。系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷發(fā)病率不斷上升帶動(dòng)了未來市場的增長。根據(jù)招股說明書，全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者數(shù)量由2015年的740萬人增加至2019年的770萬人，并預(yù)計(jì)于2024年前達(dá)到810萬人。

招股說明書顯示，全球系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療生物藥市場的銷售收益由2015年的約5億美元增加至2019的8億美元，復(fù)合年增長率為22.1%，預(yù)期將進(jìn)一步按復(fù)合年增長率29.3%增加至2030年的13.2億美元。

整體來說，對療效更佳及耐受性更高的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的大量醫(yī)療需求未獲滿足。目前在美國有兩種處于III期臨床試驗(yàn)的生物制劑（即anifrolumab及dapirolizumabpegol)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療。在中國則有五種用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的創(chuàng)新生物藥正處于不同的臨床試驗(yàn)階段。

針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡，泰它西普在中國已完成IIb期注冊性研究，并展示了良好的療效及安全性?；贗Ib期注冊性試驗(yàn)結(jié)果，中國藥監(jiān)局于2019年11月受理了泰它西普用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥申請，并于2019年12月將該藥納入優(yōu)先評審。

根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)，泰它西普在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出強(qiáng)大的臨床療效，在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面具有成為同類最佳的潛力。招股說明書顯示，榮昌生物將于2020年第四季度在中國取得上市批準(zhǔn)并開始商業(yè)化活動(dòng)。同時(shí)，榮昌生物已于2020年1月進(jìn)行的II期末會(huì)議中上獲得FDA的同意開展泰它西普用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的美國注冊性臨床試驗(yàn)，且FDA已于2002年4月授予泰它西普快速通道資格。

泰它西普的設(shè)計(jì)相對于競爭藥物的根本優(yōu)勢和與眾不同之處在于：其雙靶點(diǎn)機(jī)制和經(jīng)過生物信息學(xué)優(yōu)化的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)使分子具有更強(qiáng)的生物活性，提高了分子穩(wěn)定性并有利于工業(yè)生產(chǎn)；其全人源氨基酸序列可以將不利的潛在免疫原性降至最低。

值得一提的是，除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，榮昌生物正積極開展泰它西普在中國針對六類其他B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病的后期臨床試驗(yàn)，包括兩項(xiàng)分別針對視神經(jīng)脊髓炎頻譜系疾病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的注冊性臨床研究，兩項(xiàng)分別針對IgA腎炎及干燥綜合癥的II期臨床研究，及另外兩項(xiàng)分別針對多發(fā)性硬化癥及重癥肌無力等難治罕見病的II期臨床研究。

RC48

RC48作為一種新型抗HER2ADC，是中國首個(gè)進(jìn)入臨床研究的自主開發(fā)抗體－藥物偶聯(lián)物。榮昌生物正在臨床試驗(yàn)中評估RC48治療多種HER2表達(dá)的實(shí)體瘤，包括治療胃癌、尿路上皮癌及HER2低表達(dá)乳腺癌的三項(xiàng)注冊性研究。

近年來，HER2已經(jīng)成為全球制藥公司開發(fā)ADC的主要靶點(diǎn)之一，HER2陽性/高表達(dá)乳腺癌受到了廣泛深入研究，是唯一被批準(zhǔn)使用抗HER2ADC治療的癌癥類型。但是在胃癌、尿路皮癌、膽道癌等其他癌癥類型中，也觀察到不同水平的HER2表達(dá)。例如，乳腺癌病例中有近50%觀察到低水平HER2表達(dá)，因此，抗HER2ADC在HER2高表達(dá)乳腺癌之外也具有很大的治療潛力和機(jī)會(huì)。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，2019年全球有1850萬新增癌癥病例。據(jù)估計(jì)，2030年，新增癌癥病例約為2400萬。癌癥仍是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一大挑戰(zhàn)，在中國有大量未滿足醫(yī)療需求，2019年中國新增癌癥患者超過400萬，預(yù)期于2024年將達(dá)到500萬人。

招股書顯示，腫瘤治療市場規(guī)模預(yù)計(jì)在全球?qū)⒗^續(xù)呈爆發(fā)式增長。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，全球腫瘤藥物市場將由2019年的1435億美元增至2024年的2444億美元，并進(jìn)一步增至2030年的3913億美元。另外，近期獲得美國FDA批準(zhǔn)治療腫瘤的創(chuàng)新療法的數(shù)目有所增加，2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了3種抗體藥物偶聯(lián)物藥物。弗若斯特沙利文預(yù)期，將來腫瘤藥物市場將會(huì)出現(xiàn)更多創(chuàng)新型生物藥，其療效較現(xiàn)有療法更佳且副作用較少。

中國腫瘤藥物市場同樣呈現(xiàn)快速增長的態(tài)勢。中國腫瘤藥物銷售額由2015年的169億美元增至2019年的281億美元，復(fù)合年增長率為13.5%，預(yù)期將以15.0%的復(fù)合年增長率增至2024年的565億美元。

榮昌生物率先在中國對胃癌、尿路上皮癌及HER2低表達(dá)乳腺癌開展臨床試驗(yàn)。招股說明書顯示，RC48相對與其競爭的藥物及候選藥物的優(yōu)勢在于其“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的分子結(jié)構(gòu)，尤其是，RC48擁有高HER2親和力的新型人源化抗體，這使得RC48對HER2低表達(dá)癌癥具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。另外，RC48還使用了一種強(qiáng)效且有較高膜穿透性的細(xì)胞毒性藥物，使之對周圍的腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)大的旁殺效應(yīng)。

一項(xiàng)臨床研究顯示，RC48的最佳客觀緩解率為60.5%，確認(rèn)客觀緩解率為51.2%，無進(jìn)展生存期中位數(shù)為6.9個(gè)月。比較而言，在報(bào)道的其他研究中，PD-1/PD-L1療法在二線尿路上皮癌患者中的客觀緩解率介于20-30%之間，無進(jìn)展生存期中位數(shù)為2至3個(gè)月。因此，先前治療失敗的胃癌及尿路上皮癌患者對RC48有著具有臨床意義的應(yīng)答。此外，RC48也在該試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性。

根據(jù)臨床試驗(yàn)中展示出的療效及安全性，榮昌生物積極開拓RC48的海外臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)，預(yù)計(jì)2021年第一季度啟動(dòng)該項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)。值得一提的是，RC48于2020年7月獲得FDA批準(zhǔn)的用于治療尿路上皮癌的快速通道資格及突破性治療認(rèn)證。2020年9月，RC48獲得FDA認(rèn)定的治療胃癌的孤兒藥資格。

RC28

RC28是可同時(shí)靶向血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)的一款融合蛋白。相比單靶點(diǎn)VEGF抑制劑，RC28有潛力通過VEGF及FGF雙通道更有效地抑制與多種眼部疾病有關(guān)的非正常血管增生，并可能允許更優(yōu)的給藥方案。

榮昌生物正在開發(fā)RC28用于治療眼科疾病，包括濕性老年性黃斑病變、糖尿病黃斑水腫及糖尿病視網(wǎng)膜病變。

受生物藥物功效改善、外用眼藥水給藥以及基因療法發(fā)展的推動(dòng)，中國濕性老年性黃斑病變藥物市場預(yù)計(jì)將從2019的3億美元增至2024年的9億美元，復(fù)合年增長率為28.4%。

根據(jù)上圖所示，濕性老年性黃斑病變藥物市場競爭較為激烈，且市場已有相關(guān)藥品上市，榮昌生物競爭有一定挑戰(zhàn)性。而RC28的競爭優(yōu)勢在于：雙重靶向機(jī)制克服了單靶點(diǎn)VEGF拮抗劑所面臨的主要挑戰(zhàn)，當(dāng)VEGF單通路被抑制時(shí)其他促血管生成因子的表達(dá)上調(diào)；RC28具有較長半衰期的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，因此有實(shí)現(xiàn)頻次更低的給藥方案的潛力，這可能會(huì)降低治療成本及提升依從性。

招股說明書顯示，RC28在濕性老年性黃斑病變患者的中國I期劑量遞增臨床研究中，表現(xiàn)出良好的安全性，榮昌生物已啟動(dòng)治療濕性老年性黃斑病變的Ib期臨床研究，并計(jì)劃于2020年下半年在中國啟動(dòng)治療糖尿病黃斑水腫及糖尿病視網(wǎng)膜病變的II期臨床研究。