癌癥的發(fā)病率正在上升，并且腫瘤對現(xiàn)有藥物的耐藥性進一步加劇了這一全球性挑戰(zhàn)。滿足改善癌癥治療需求的一種有前途的方法是改變藥物用途。

2017年12月6日，帕拉奇大學Zdenek Skrott等人在Nature 在線發(fā)表題為“Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4”的研究論文，該研究重點介紹了重新使用雙硫侖（也稱為商品名Antabuse）的潛力，這是一種古老的戒酒藥，在臨床前研究中已證明可有效對抗多種癌癥。

全國流行病學研究表明，與在診斷時停止使用該藥的患者相比，連續(xù)使用雙硫侖的患者死于癌癥的風險更低（持續(xù)使用雙硫侖的患者總體癌癥特異性死亡率以及結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌的死亡率都有所降低。按臨床分期分層顯示，即使在轉(zhuǎn)移性疾病患者中，持續(xù)使用DSF也能降低癌癥特異性死亡率）。

此外，該研究確定了二硫威-銅復合物是雙硫侖的代謝產(chǎn)物，是其抗癌作用的原因，并提供了檢測復合物在腫瘤中優(yōu)先積累的方法和候選生物標記物，以分析其對細胞和組織的作用。最后，功能和生物物理分析揭示了雙硫侖具有抑制腫瘤作用的分子靶點，即NPL4，對于參與細胞多種調(diào)節(jié)和應激反應途徑的蛋白質(zhì)的更新至關(guān)重要。

盡管對癌癥生物學的理解有了進步，但是惡性疾病在全球范圍內(nèi)造成了巨大的損失。此外，預計增加的平均人類預期壽命會造成人口統(tǒng)計學后果，包括癌癥發(fā)病率增加。與癌癥相關(guān)的高發(fā)病率和死亡率凸顯了對創(chuàng)新療法的需求。鑒于開發(fā)新藥的高成本，失敗率和長期測試期，使用已獲批準的可用于治療多種疾病的藥物作為候選抗癌藥物代表了更快，更便宜的替代方法，這得益于在患者中可獲得的臨床上合適的制劑和耐受性證據(jù)。

在有前途的殺癌藥物中，有雙硫侖（四乙基秋蘭姆二硫化物，DSF），該藥已被使用超過六十年，用于治療酒精依賴，并且在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）具有完善的藥代動力學，安全性和耐受性，推薦劑量。在體內(nèi)，DSF被代謝為二噻碳威（diethyldithiocarbamate，DTC）和其他代謝物，其中一些抑制肝醛脫氫酶。

雙硫侖抗癌的流行病學觀察

由于DSF在臨床前模型中顯示出抗癌活性，并且由于在臨床試驗中佐劑DTC被用于治療高危乳腺癌，因此DSF成為腫瘤學中重新定位藥物的候選藥物。DSF的其他優(yōu)點包括對DSF敏感的各種惡性腫瘤，以及靶向干細胞樣腫瘤引發(fā)細胞的能力。盡管DSF的抗癌活性機理尚不清楚，并且已表明該藥物抑制蛋白酶體活性：已證明DSF螯合二價金屬并與銅（Cu）形成絡合物，從而增強了其抗腫瘤活性。

除了在癌細胞中缺乏明確的作用機制外，DSF重新利用的主要障礙還包括：（i）關(guān)于體內(nèi)DSF活性代謝物的不確定性；（ii）缺乏測定腫瘤中這些活性衍生物的方法；（iii）缺少生物標記物以監(jiān)測DSF對腫瘤和組織的影響；（iv）與正常組織相比缺乏對癌細胞的優(yōu)先毒性的見識；（v）缺少可以解釋DSF強大的抗腫瘤活性的特定分子靶標。

在這里，該研究結(jié)合實驗方法和流行病學來解決與癌癥相關(guān)的DSF的重要特征，以實現(xiàn)將DSF用于癌癥治療的目標。該研究確定DSF的活性代謝物，并提供生物學驗證和機制見解，包括發(fā)現(xiàn)以前未被視為DSF抗癌活性目標的具有生物學吸引力的蛋白質(zhì)。

具體來說，全國流行病學研究表明，與在診斷時停止使用該藥的患者相比，連續(xù)使用雙硫侖的患者死于癌癥的風險更低（持續(xù)使用DSF的患者總體癌癥特異性死亡率以及結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌的死亡率都有所降低。按臨床分期分層顯示，即使在轉(zhuǎn)移性疾病患者中，持續(xù)使用DSF也能降低癌癥特異性死亡率）。

此外，該研究確定了二硫威-銅復合物是雙硫侖的代謝產(chǎn)物，是其抗癌作用的原因，并提供了檢測復合物在腫瘤中優(yōu)先積累的方法和候選生物標記物，以分析其對細胞和組織的作用。最后，功能和生物物理分析揭示了雙硫侖具有抑制腫瘤作用的分子靶點，即NPL4，對于參與細胞多種調(diào)節(jié)和應激反應途徑的蛋白質(zhì)的更新至關(guān)重要。

最后，編輯需要提醒一下：雙硫侖是處方藥，必須由醫(yī)生根據(jù)你的病情開處方使用。自行用藥可能會增加你不合理使用藥物風險，如產(chǎn)生耐藥，嚴重藥物不良反應。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/nature25016