“國內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域很長一段時間都是‘渠道為王’，但藥品的特殊之處在于，它需要解決真正的臨床需求，這也是近年藥品格局變化的一個驅(qū)動因素。”李氏大藥廠創(chuàng)始人李小羿接受采訪時如是坦言。

按照舊有的市場邏輯，藥企搶先建立起自身的渠道，往往意味著占據(jù)某個適應(yīng)癥領(lǐng)域的先機，進而將份額越做越大。但隨著政府部門與大批新藥公司的介入，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)過去粗放式發(fā)展的紅利期已經(jīng)基本結(jié)束，創(chuàng)新驅(qū)動的“產(chǎn)品為王”時代正在到來，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級成為必然趨勢。

在李小羿看來，早期的仿制藥經(jīng)濟更多充當了資本原始積累的角色，然而仿制藥畢竟是“仿制”，長期維持高價的水平顯然不切實際。對于藥企來說，挖到“第一桶金”更非高枕無憂，保持足夠的“危機感”，將是其在應(yīng)對游戲規(guī)則“重置”時立于不敗之地的前提之一。

李小羿博士

李氏藥廠控股有限公司首席執(zhí)行官

兆科藥業(yè)（合肥、廣州）有限公司董事長

香港科技大學(xué)榮譽大學(xué)院士

中國安徽省政協(xié)委員

     “帶量采購”大變局，仿制藥企準備好了嗎？  

如果回顧2019年醫(yī)藥行業(yè)，“帶量采購”幾乎是繞不開的一個關(guān)鍵詞。 自醫(yī)保局成立以來，在其推動下，“4+7”城市帶量采購方案甫一出爐，就讓A股市場醫(yī)藥板塊大跌，兩天內(nèi)蒸發(fā)上千億市值。2019年9月，“帶量采購”擴面的形勢更為洶涌：與聯(lián)盟地區(qū)2018年最低采購價相比，擬中選價平均降幅59%；與“4+7”試點中選價格水平相比，平均降幅25%。

 “措手不及”——這是李小羿對國內(nèi)醫(yī)藥市場反應(yīng)的描述。仿制藥利潤率斷崖式下降已勢不可擋，對大多數(shù)藥企走出困局的辦法，或許就只有創(chuàng)新這一條路。 

實際上，2015-2017年，國家就曾密集出臺一系列政策，加速推動國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)向“創(chuàng)新藥戰(zhàn)略”轉(zhuǎn)型?？傮w而言，政策主要從臨床試驗數(shù)據(jù)核查、藥品上市許可持有人制度、加快創(chuàng)新藥審評審批、鼓勵優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥品與國際接軌、配套政策提質(zhì)量促創(chuàng)新等五個方向，推進以創(chuàng)新力為核心的醫(yī)藥研發(fā)進程。 

但以仿制藥為主的國內(nèi)市場主體，仍舊顯得有些積重難返。援引華夏基石的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2002年至今，國內(nèi)共有21個1.1類化學(xué)創(chuàng)新藥批準上市；對比美國在2007-2017年期間，相應(yīng)的獲批數(shù)量多達266個。從類型上看，國內(nèi)獲批化學(xué)新藥以me-too仿創(chuàng)為主，后期me-better、best-in-class和first-in-class逐漸增多?？沙讼窈闳疳t(yī)藥這樣的頭部企業(yè)加快轉(zhuǎn)型步伐外，近年真正的創(chuàng)新藥大多來自初創(chuàng)的Biotech企業(yè)。 

“因為原有的仿制藥體系賺錢太容易了，”李小羿表示，“研發(fā)一個仿制藥的成本在幾百萬元到幾千萬元，而上市后能夠輕松賺數(shù)十億元，中間的差價誘惑是相當大的。理論上說，國內(nèi)大部分新藥應(yīng)該由上市公司挑起大梁，不過我們發(fā)現(xiàn)，還是由很多老藥企依靠著仿制藥過活。” 

李小羿以自身經(jīng)驗舉例，李氏大藥廠嘗試與國內(nèi)藥企合作開發(fā)臨床2/3期新藥，可響應(yīng)者寥寥。大部分仿制藥企反倒更愿意去國外引進產(chǎn)品，于是一方面拉高了購買價格，另一方面則面臨諸如引進新藥注冊等更多的問題。

仿制藥企并非沒有感受到“帶量采購”等倒逼創(chuàng)新政策引發(fā)的陣痛，李小羿認為，行業(yè)只是需要盡快轉(zhuǎn)變“做藥賺錢容易”的觀念。“首先成本上就有非常大的差異，上億元的新藥研發(fā)投入直接勸退了很多仿制藥企，更不用提低迷的成功率。”李小羿補充說，接受“研發(fā)藥物失敗才是常態(tài)”的局面，是仿制藥企轉(zhuǎn)向創(chuàng)新的必要準備。

      孤兒藥成突破口之一，支付端仍是“攔路虎”

輪番進行的藥品集采，逐漸將仿制藥經(jīng)濟推向落幕。而在萬“藥”創(chuàng)新的當下，孤兒藥則成為值得注意的細分賽道之一。

孤兒藥也被稱為罕見病藥物，截止到目前，學(xué)術(shù)界已查明約7000種罕見病。2016年，Hughes針對86家上市藥企開展一項研究，根據(jù)分析結(jié)果，擁有孤兒藥銷售許可證的公司獲取的利潤更大，2000-2012年的投資回報率比其他公司高出9.6%。 

背后的推動因素，主要包括孤兒藥特殊機理與相關(guān)政策支持。公開資料顯示，約有80%的罕見病均是由于基因缺陷導(dǎo)致的遺傳性疾病，這也意味著，一款藥物成功研發(fā)出來，將帶來巨大的收益空間。此外，美國、歐盟等地區(qū)通過相關(guān)立法，改變了罕見疾病的游戲規(guī)則，借助獨占市場、臨床試驗提供補貼等手段，推動了藥企在孤兒藥方面的探索。

 “我們可以看到，國內(nèi)的孤兒藥市場也正在發(fā)生變化。”李小羿指出，從2007年的《藥品注冊管理辦法》，到2009年的《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》，再到2016年，原國家衛(wèi)計委成立首個國家級罕見病診療與保障專家委員會，我國罕見病產(chǎn)業(yè)的政策支撐作用越發(fā)凸顯。2018年，國家衛(wèi)健委等五部門聯(lián)合發(fā)布《第一批罕見病》目錄，共涉及121種疾病，進一步為藥企梳理出發(fā)力方向。

但即使如此，國內(nèi)仿制藥企進軍孤兒藥市場仍存在不小的挑戰(zhàn)。“目前這個行業(yè)處在較早期，大約還有5年的準備時間，國內(nèi)孤兒藥領(lǐng)域才會迎來整體上的轉(zhuǎn)折點。”李小羿分析道，“由于孤兒藥價格較高，國內(nèi)患者的擔負能力尚比較欠缺，而商業(yè)保險機構(gòu)也未有效介入進來，這就存在‘誰來支付’的問題。”

從這個角度而言，集采政策的推行，有利于降低常見病對于醫(yī)保費用的占用，從而為“因病致貧”的腫瘤藥、孤兒藥市場打開一道口子。李小羿認為，醫(yī)藥市場講究“速度”，在孤兒藥領(lǐng)域自不例外。藥企提前入場可能“篳路藍縷”，卻也是不可多得的超車機會。

目前，李氏大藥廠已布局多個治療罕見病的孤兒藥，包括一些免臨床直接申請上市的產(chǎn)品，其中包括有用于治療肺動脈高壓的全球首個吸入用醫(yī)用一氧化氮氣體INomax，該產(chǎn)品是由美國一家公司原研新藥，已在美國FDA批準上市，李氏已經(jīng)在國內(nèi)按照罕見病減免臨床的途徑申請上市，并獲得了CDE的同意，由于這是國內(nèi)首個申請的吸入用氣體制劑藥品，藥審中心對此類產(chǎn)品不了解，先后兩次和CDE開會討論該品種，介紹產(chǎn)品的特點，生產(chǎn)和質(zhì)量控制的具體要求，該品種即將在2020年第三季度上市，為國內(nèi)的兒童肺動脈高壓患者提供一個安全有效的藥物選擇。

公司還有從西班牙ITALFARMACO引進的治療漸凍癥的利魯唑口服混懸液，是目前批準用于治療漸凍癥的唯一口服藥物，在我國漸凍癥患者治療中為臨床一線用藥，國內(nèi)目前僅有利魯唑片或膠囊臨床一線用藥，本品是第一種也是唯一一種易于吞咽的增稠利魯唑液體制劑，與原研口服固體制劑Rilutek具有生物等效性，改善了患者依從性，提高了給藥劑量的準確性，具有明顯的臨床治療優(yōu)勢，本品已和CDE溝通，同意免除臨床試驗，直接申請上市。

除了以上進口引進罕見病產(chǎn)品，公司還有自主研發(fā)的一類新藥安菲博肽，目前正在進行國外多中心治療罕見病血栓性血小板減少性紫癜的II期臨床試驗；免除臨床試驗，已完成生物等效性試驗和一致性評價的自主研發(fā)治療高氨血癥罕見病藥物-苯丁酸鈉片劑和顆粒劑，顆粒劑是兒童使用獨家專用劑型。

       新藥市場扎堆？從立項與投入發(fā)起突圍

 新藥研發(fā)之所以能夠延續(xù)，很大程度在于作為參與主體的創(chuàng)新藥企，可以從中獲得用以維持研發(fā)的投資回報。因此，李小羿格外看重政府部門的“棒子作用”。

 “4+7也好，醫(yī)保目錄談判也好，雖然造成藥品價格的大幅下降，但銷售量也勢必上漲。”李小羿以2019醫(yī)保目錄談判舉例，其中某家藥企的達格列凈片報價雖然低過韓國市場，然而進入醫(yī)保目錄，不僅意味著市場份額得到保障，相應(yīng)的營銷費用也會有大幅的縮減，最終為藥企保留了盈利的空間。 

不過另一廂，國內(nèi)新藥市場可容納的同類產(chǎn)品并不多，大多數(shù)藥企的研發(fā)存在扎堆現(xiàn)象。從靶點和適應(yīng)癥上看，據(jù)不完全統(tǒng)計，宣布進軍單抗領(lǐng)域的國內(nèi)藥企已經(jīng)有數(shù)十家。在患病人群基數(shù)一定的前提下，這一細分市場將很快出現(xiàn)紅海。

 李小羿不無憂慮地表示：“比照美國藥企在靶 ，除非具備很大的療效優(yōu)勢，那么前三款獲批以外的藥物所擁有的市場將非常有限。”

可以料想的是，me-too、me-better之類針對個別靶點進行優(yōu)化設(shè)計的“小創(chuàng)新”，除了容易與同行“撞車”之外，還將會在帶量采購等“改革組合拳”的影響下，面臨越來越大的營收壓力。李小羿指出，這或許是國內(nèi)制藥行業(yè)不可避免的陣痛——通過市場的調(diào)節(jié)機制，最終糾正藥企在立項扎堆方面的怪象。

除此之外，持續(xù)的研發(fā)投入，將是藥企立于不敗的有力砝碼。李小羿透露，李氏大藥廠近年的研發(fā)費用占銷售額比重達25%，并持續(xù)保持上升趨勢。2019年8月，科睿唯安發(fā)布《亞太地區(qū)制藥創(chuàng)新報告-基于定量指標的企業(yè)排名和未來前景分析》，其中，李氏大藥廠躍居亞太地區(qū)最具創(chuàng)新力中小型企業(yè)第一名。

當前，李氏大藥廠的在研產(chǎn)品共計50余個，覆蓋從臨床前到上市申請的各個階段。而從其發(fā)展經(jīng)驗觀察，李氏大藥廠除了在自研上持續(xù)發(fā)力之外，也善于“借力”，聯(lián)手美國、歐洲藥企以及學(xué)術(shù)機構(gòu)共同開發(fā)。在此基礎(chǔ)上，李氏大藥廠還對高端仿制藥進行布局，并通過獨家代理海外藥品的模式，形成多元化的競爭策略。