拮抗細胞外受體-配體相互作用的抗體可以抑制細胞表面受體的信號傳遞，目前廣泛應用于包括腫瘤在內的多種疾病的治療。比如，共受體(如PD-1和CTLA-4)對T細胞信號的調節(jié)一直是腫瘤免疫治療的關鍵。受體磷酸化受多個過程的調節(jié)，包括磷酸酶（如CD45）的反向調節(jié)。

抗PD-1抗體有效地阻斷了配體激活的信號傳導，但它們不抑制持續(xù)的細胞內PD-1信號傳導，而后者會持續(xù)抑制T細胞功能。

2020年10月21日，《Nature》發(fā)表了斯坦福大學醫(yī)學院K. Christopher Garcia團隊名為“Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment”的研究，該研究發(fā)現(xiàn)通過磷酸酶募集抑制受體可增強T細胞活性，并顯著小細胞肺癌和結腸腺癌進展。

DOI: 10.1038/s41586-020-2851-2

首先，研究人員用抗CD3ε活化Jurkat T細胞，觀察到在沒有PD-1的情況下，CD69和CD25上調了約50％。相比之下，PD-1過表達可抑制CD69上調。并且，在PD-1轉導的靜息Jurkat T細胞中可檢測到PD-1磷酸化。

非配體依賴的PD1信號減少T細胞活化

CD45是一種組成型活性細胞表面酪氨酸磷酸酶，并具有較大的細胞外結構域（ECD），可使用抗CD45抗體與雙特異性分子選擇性結合到PD-1的ECD。研究人員設計了一種可與CD45和PD-1 ECD結合的異質雙特異性雙價抗體，使PD-1和CD45在T細胞表面順式結合（RIPR-PD1）。研究結果表明，RIPR-PD1可增強T細胞活化。

CD45與PD-1的交聯(lián)可增強T細胞活化

此外，在小細胞肺癌和結腸癌的小鼠模型中，小鼠RIPR-PD1單獨或與化療藥物聯(lián)用可增加腫瘤近端和腫瘤遠端淋巴結中效應記憶T細胞的比例，并抑制腫瘤進展。

小細胞肺癌和結腸癌的小鼠模型中，小鼠RIPR-PD1可降低腫瘤進展

總而言之，該研究提出了一種減弱細胞表面受體信號的替代方法，稱為通過磷酸酶募集（RIPR）抑制受體。另外，研究人員設計了RIPR-PD1，可誘導PD-1與CD45的交聯(lián)，抑制補體和配體激活的信號傳導，在小鼠腫瘤模型中抗腫瘤效果顯著。

不同類型的細胞表達不同的細胞表面磷酸酶，RIPR方法有望作為多種激酶特異性受體抑制的工具，為多種疾病的治療開辟了新的方向。

參考資料：

[1] Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment