導(dǎo)讀：

    關(guān)注常規(guī)分析研究實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)問題的深層次原因，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證并解決問題，建立最優(yōu)檢測(cè)方法。

摘要：

DMSO在酸性條件下，頂空加熱至80℃以上易分解為甲硫醚、二甲基二硫醚和甲硫醇。建立鹽酸鹽類原料藥的殘留溶劑檢測(cè)方法時(shí)，選用頂空進(jìn)樣方法測(cè)定時(shí)應(yīng)避免使用二甲基亞砜（DMSO）做稀釋劑，可選用水、N，N-二甲基甲酰胺等做稀釋劑，可有效避免引入雜質(zhì)峰干擾測(cè)定。

    DMSO在酸性條件下加熱的反應(yīng)機(jī)理

方法建立背景：

   我公司在檢測(cè)某鹽酸鹽類原料藥殘留溶劑時(shí)，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用頂空進(jìn)樣法測(cè)定（稀釋劑為二甲基亞砜），記錄的氣相色譜圖（圖1）中出現(xiàn)較大未知雜質(zhì)峰（非合成過程中引入溶劑種類）。

圖1 鹽酸鹽原料藥1號(hào)供試品GC色譜圖

原因排查：

1）文獻(xiàn)查詢

    查詢二甲基亞砜穩(wěn)定性相關(guān)文獻(xiàn)，報(bào)道二甲基亞砜在酸性條件下高溫加熱會(huì)發(fā)生分解，分解產(chǎn)物主要是甲硫醚（沸點(diǎn)38℃）、二甲基二硫醚（沸點(diǎn)109℃）和甲硫醇（沸點(diǎn)123℃）。

    匯總《中國藥典》2020年版二部收載的所有鹽酸類品種的殘留溶劑檢測(cè)方法（見表1），共收載了37個(gè)有殘留溶劑檢測(cè)項(xiàng)目的鹽酸鹽品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用稀釋溶劑為N，N-二甲基甲酰胺的有13個(gè)、采用水為稀釋劑的有12個(gè)，采用二甲基亞砜為稀釋劑的有12個(gè)。有匯總結(jié)果可見約1/3品種采用二甲基亞砜做稀釋劑（頂空平衡溫度為80~100℃，平衡時(shí)間為20-30min）。說明鹽酸鹽類品種的氣相實(shí)驗(yàn)條件選擇二甲基亞砜為稀釋劑是較為普遍的現(xiàn)象，但是是否“存在即合理”呢？這些品種檢測(cè)過程是否出現(xiàn)過較大未知雜質(zhì)峰，所選方法是否是最優(yōu)方法呢？讓我們繼續(xù)一探究竟。

2）實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

調(diào)查公司其他在研鹽酸鹽類品種的殘留溶劑檢測(cè)圖譜，發(fā)現(xiàn)另外兩個(gè)鹽酸鹽品種的供試品氣相色譜圖中（詳見圖2和圖3），均出現(xiàn)未知雜質(zhì)峰。而對(duì)應(yīng)的對(duì)照品和空白溶劑中均無該未知雜質(zhì)峰，初步分析二甲基亞砜在酸性條件下80℃（常規(guī)頂空溫度）時(shí)即可能發(fā)生分解。

圖2 鹽酸鹽原料藥2供試品GC色譜圖

圖3 鹽酸鹽原料藥3供試品GC色譜圖

    推測(cè)該未知雜質(zhì)由DMSO在酸性加熱條件反應(yīng)產(chǎn)生，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)證實(shí)：

②   稱取鹽酸鹽原料藥1約500mg，加10ml二甲基亞砜溶解后，測(cè)得pH為2.2。

②量取二甲基亞砜約10ml，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.2，精密量取1ml，置頂空瓶中，70℃平衡25min頂空進(jìn)樣，記錄氣相色譜圖（見圖4），由圖可見，在RT9.405min處出現(xiàn)與圖3供試品相同的未知雜質(zhì)峰。另取2ml進(jìn)行GC-MS分析，根據(jù)結(jié)構(gòu)推測(cè)9.4min和12.8min雜質(zhì)分別為二甲基甲硫醚和甲硫醇。

圖4 DMSO酸性條件下80℃頂空平衡25min進(jìn)樣的GC色譜圖 

小結(jié)：經(jīng)上述實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果可知，二甲基亞砜在酸性條件下頂空常規(guī)條件下進(jìn)樣會(huì)發(fā)生分解，生成甲硫醚、二甲基二硫醚和甲硫醇等雜質(zhì)。鹽酸鹽類品種采用頂空法測(cè)定時(shí)應(yīng)避免使用二甲基亞砜做稀釋劑。

方法改善：

    取鹽酸鹽品種2和3樣品適量，分別將稀釋劑更換為50%N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基甲酰胺，其他色譜條件不變，頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖（圖5和圖6），由圖可見，未出現(xiàn)其他雜質(zhì)峰。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，方法專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高，重現(xiàn)性好。

圖5 更換50%DMF為稀釋劑的鹽酸鹽品種1的GC色譜圖

圖6 更換50%DMF為稀釋劑的鹽酸鹽品種2的GC色譜圖
 

其他注意事項(xiàng)小結(jié)：

1、鹽酸鹽類物料采用DMSO作溶劑時(shí)，應(yīng)避免加熱；在加熱條件下，DMSO會(huì)與鹽酸鹽發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)；頂空加熱至80℃左右即會(huì)發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)；

2、更換DMF作溶劑可改善此現(xiàn)象；但是有的鹽酸類原料藥在DMF中的溶解性不滿足測(cè)定要求時(shí)，可采用一定比例的DMF：水的混合溶液做溶劑。

3、藥典上約1/3鹽酸鹽品種采用水做稀釋劑，純水做溶劑會(huì)影響部分待測(cè)溶劑（比如甲醇）峰形。

附表：

附表1 Ch P二部鹽酸鹽品種殘留溶劑檢測(cè)信息匯總表

-END-

關(guān)于我們：

固體制劑事業(yè)部做為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術(shù)、難溶性藥物等多項(xiàng)制劑技術(shù)平臺(tái)，在多領(lǐng)域藥物研發(fā)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。固體制劑事業(yè)部目前在研項(xiàng)目50余個(gè)，每年能夠完成近20個(gè)項(xiàng)目的申報(bào)，開發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個(gè)劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域。

公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實(shí)力，豐富的資源：

專家顧問團(tuán)隊(duì)，由業(yè)內(nèi)知名專家組成，對(duì)NMPA政策法規(guī)解讀深入，協(xié)助合理把控項(xiàng)目，技術(shù)支持到位；

體內(nèi)外橋接團(tuán)隊(duì)，由資深國際化藥劑學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，以臨床目標(biāo)指導(dǎo)制劑開發(fā)，降低BE風(fēng)險(xiǎn)；

制劑開發(fā)團(tuán)隊(duì)，制劑開發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富，配置數(shù)百平米的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，國內(nèi)外先進(jìn)制劑設(shè)備，可實(shí)現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產(chǎn)品的制備及檢測(cè)；

產(chǎn)業(yè)化團(tuán)隊(duì)，具有豐富的工廠生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究經(jīng)驗(yàn)，為實(shí)現(xiàn)制劑由實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)化為工廠規(guī)?；a(chǎn)保駕護(hù)航；

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