更令人沮喪的是，胰腺癌具有免疫抑制作用的腫瘤微環(huán)境，在免疫療法成功治療了許多其他癌癥的情況下，它對胰腺癌仍然無能為力。而近日，有一項新的研究，結(jié)合了單細胞RNA測序技術(shù)、質(zhì)譜流式細胞技術(shù)和多重免疫組化技術(shù)，繪制出了迄今為止最強大、最詳盡的胰腺癌免疫圖譜。這項工作使人們對免疫反應(yīng)在不同患者之間以及腫瘤與腫瘤之間的差異度有了新的見解。

該研究由密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心領(lǐng)導(dǎo)，并于10月26日發(fā)表在《自然-癌癥》，題為“Multimodal mapping of the tumor and peripheral blood immune landscape in human pancreatic cancer”。

該研究的通訊作者，密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科及細胞與發(fā)育生物學(xué)教授Marina Pasca di Magliano博士說：“胰腺癌只是對免疫療法不敏感，而我們這一領(lǐng)域的人正試圖找出為什么這種癌癥會如此不同的原因。我們甚至缺乏對患者之間免疫反應(yīng)的多樣性和個體差異的基本了解。”

她補充說，這項新研究為將來的轉(zhuǎn)化研究和臨床試驗奠定了基礎(chǔ)，其最終目標(biāo)是有一天能夠使用個性化的分子圖譜來確定哪種免疫療法對每個患者有最大的益處。

這項研究歷經(jīng)數(shù)年之久，代表著近40名密歇根大學(xué)的臨床醫(yī)生和科學(xué)家共同努力，以開發(fā)出大量數(shù)據(jù)，該領(lǐng)域的所有科學(xué)家可以在未來幾年中參考這些數(shù)據(jù)。

除單細胞分析外，該小組還采用高清多重免疫熒光和質(zhì)譜分析技術(shù)（結(jié)合了質(zhì)譜分析技術(shù)和流式細胞儀技術(shù)）以多種方式評估腫瘤樣品的復(fù)雜生物學(xué)特性。

研究共同通訊作者Filip Bednar博士表示：“作為一名臨床醫(yī)生，我認(rèn)為讓免疫療法繼續(xù)在這種疾病中發(fā)揮作用將是一項挑戰(zhàn)，因為我們才剛剛開始認(rèn)識到其中的復(fù)雜性。這項工作為我們了解其中的復(fù)雜性以及找出克服它們的方法打開了一扇大門。”

這項研究的關(guān)鍵是：發(fā)現(xiàn)了一種新生物標(biāo)志物，它存在于胰腺癌患者的血液中，稱為TIGIT。（用于Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細胞免疫受體）

共同通訊作者Howard Crawford博士說：“人們談?wù)摰拿庖咧委熤饕轻槍σ恍┨囟ǖ姆肿?mdash;—PD-1和CTLA4的治療。研究表明，不僅僅只有兩個不良因素在抑制免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫治療無效。TIGIT也是一個影響因素，但TIGIT幾乎沒有引起人們的注意。”

重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)患者血液中TIGIT的表達與其在腫瘤中的活性密切相關(guān)。

該研究的第一作者Nina Steele博士說：“這表明，用一種非侵入性的方法可以檢測單個患者，看看他是否可以成為針對特定檢查點受體的候選對象，這將是對當(dāng)前護理標(biāo)準(zhǔn)的重大改進。”

研究人員指出：這項研究的另一個獨特之處在于所收集樣本的廣度和深度。

共同第一作者Eileen Carpenter博士解釋說：“分析樣本中包含了大量晚期胰腺癌患者的樣本，但是只有四分之一的胰腺癌患者符合手術(shù)條件，所以在許多研究中，早期收集的疾病樣本大大超過了需求，因為研究人員主要收集手術(shù)中的樣本。”

在癌癥早期，大多數(shù)患者可以通過活檢穿刺收集組織樣本，然后醫(yī)生就可以獲得明確診斷結(jié)果。因此Carpenter同時參與了研究樣本收集工作。

共同第一作者Samantha Kemp補充說，他們還從患者身上采集血液樣本，檢測血液循環(huán)中免疫細胞的變化，并與患者腫瘤發(fā)生的變化相關(guān)聯(lián)。

Carpenter指出：“實驗室和醫(yī)療機構(gòu)之間經(jīng)常存在脫節(jié)，即使是在生物樣本采集這樣簡單的事情上也是如此。我們能夠建立起這樣的的橋梁以及結(jié)合許多不同實驗室的貢獻，確實對密歇根大學(xué)的協(xié)作環(huán)境產(chǎn)生了影響。”

Pasca di Magliano強調(diào)：隨著臨床和實驗室工作的進行，數(shù)據(jù)分析對研究至關(guān)重要。尤其是單細胞測序，數(shù)據(jù)的實際獲取相對簡單，但隨后的數(shù)據(jù)分析卻異常復(fù)雜。

在單細胞分析中，有關(guān)細胞的空間信息會丟失。因此，研究小組使用了一種“多重免疫組織化學(xué)技術(shù)”，它可以識別組織切片中的多種細胞類型，同時保留腫瘤細胞相對于微環(huán)境組成部分的位置。

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-10-immune-landscape-pancreatic-cancer-immunotherapy.html

【2】https://www.nature.com/articles/s43018-020-00121-4

【3】https://zhuanlan.zhihu.com/p/60172956