東京2020年10月23日 /美通社/ -- 東京大學(xué)（校長(zhǎng)：Makoto Gonokami，“東京大學(xué)”）與衛(wèi)材株式會(huì)社（總部：東京，CEO：內(nèi)藤晴夫，“衛(wèi)材”）近日宣布，已創(chuàng)建一個(gè)針對(duì)靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)開(kāi)發(fā)和新藥研發(fā)的合作項(xiàng)目，并設(shè)立社會(huì)合作項(xiàng)目“發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解藥物”。研究時(shí)間跨度為五年，從2020年10月1日到2025年9月30日。

社會(huì)合作課程是根據(jù)私營(yíng)組織的資金而設(shè)立和運(yùn)行的課程，這些私營(yíng)組織致力于與東京大學(xué)針對(duì)共同關(guān)注公共問(wèn)題展開(kāi)研究合作。

在東京大學(xué)研究生院藥學(xué)院，將開(kāi)設(shè)“發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)降解藥物”課程。國(guó)家健康科學(xué)研究所分子靶標(biāo)和基因治療產(chǎn)品部前主任Mikihiko Naito博士被任命為該項(xiàng)目的項(xiàng)目教授，并將領(lǐng)導(dǎo)包括SNIPER在內(nèi)的蛋白質(zhì)降解技術(shù)的研究。這項(xiàng)研究將結(jié)合研究生院進(jìn)行的世界上最先進(jìn)的泛素蛋白酶體研究與衛(wèi)材培養(yǎng)的藥物發(fā)現(xiàn)知識(shí)，以便開(kāi)發(fā)針對(duì)藥物靶向蛋白質(zhì)的新蛋白質(zhì)降解技術(shù)，并促進(jìn)基于該技術(shù)的藥物發(fā)現(xiàn)研究。此外，通過(guò)這項(xiàng)研究，該課程還將教育和培養(yǎng)該研究領(lǐng)域的下一代領(lǐng)導(dǎo)人。

靶向蛋白質(zhì)降解是一系列技術(shù)，其中精確設(shè)計(jì)的化合物迫使靶蛋白質(zhì)接近E3泛素連接酶，并應(yīng)用泛素蛋白酶體系統(tǒng)來(lái)誘導(dǎo)靶蛋白質(zhì)降解。該技術(shù)不僅為常規(guī)靶標(biāo)（如特異性酶和受體），還為迄今為止難以發(fā)現(xiàn)藥物的疾病相關(guān)蛋白質(zhì)提供一種藥物制備方法。通過(guò)這項(xiàng)技術(shù)開(kāi)發(fā)和藥物發(fā)現(xiàn)，東京大學(xué)和衛(wèi)材的目的是為先前治療選擇有限的患者提供新治療選擇。

1. 關(guān)于SNIPER

SNIPER（特異性和非遺傳性IAP-依賴(lài)性蛋白質(zhì)擦除器）是一種利用泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白質(zhì)的化合物。該化合物是一種“混合化合物”，并由一個(gè)與靶蛋白質(zhì)結(jié)合的部分和一個(gè)通過(guò)合適的連接鍵與E3泛素連接酶（IAP）結(jié)合的部分組成。設(shè)計(jì)該化合物需要先進(jìn)的藥物化學(xué)和最新的結(jié)構(gòu)生物學(xué)。當(dāng)SNIPER化合物使靶蛋白質(zhì)和E3泛素連接酶（IAP）接近時(shí)，泛素作為蛋白質(zhì)降解標(biāo)簽從E2泛素結(jié)合酶轉(zhuǎn)移到靶蛋白質(zhì)，用于蛋白酶體識(shí)別蛋白質(zhì)及隨后的降解。

常規(guī)小分子抑制劑與靶酶的活性部分結(jié)合，并通過(guò)抑制其活性來(lái)表達(dá)藥理活性。另一方面，由于SNIPER通過(guò)上述靶蛋白降解表現(xiàn)出藥理特性，不僅預(yù)計(jì)其表現(xiàn)出與小分子抑制劑不同的藥理活性；還預(yù)測(cè)其靶向不具酶活性的蛋白質(zhì)。類(lèi)似的技術(shù)包括PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）和Degronimid。

2. 關(guān)于泛素蛋白酶體系統(tǒng)

泛素蛋白酶體系統(tǒng)是控制不需要的蛋白質(zhì)降解的自然發(fā)生機(jī)制之一，并控制與生命保護(hù)相關(guān)的關(guān)鍵運(yùn)動(dòng)，包括細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號(hào)傳遞。當(dāng)泛素作為蛋白質(zhì)降解標(biāo)簽通過(guò)試劑（如E3泛素連接酶）連接到不需要的蛋白質(zhì)上時(shí)，其標(biāo)記該蛋白質(zhì)，用于蛋白酶體識(shí)別及隨后的降解。近年來(lái)，泛素蛋白酶體系統(tǒng)與人類(lèi)主要疾病（包括癌癥和神經(jīng)退行性變）之間的關(guān)系日益明顯。