10月16日訊　2020年9月15日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布關于公開征求《低分子量肝素類仿制藥免疫原性研究基本技術要求》意見的通知，旨在完善仿制藥注冊申請的技術標準，為低分子量肝素類仿制藥的研發(fā)、報審、上市及一致性評價提供技術依據，從而保證國產低分子量肝素仿制藥品與原研產品的一致性。隨著醫(yī)學研究的快速進展，市場對肝素及低分子量肝素在抗凝、抗血栓的臨床治療中的重要性有了進一步的認識，推動了我國肝素系列產品的質量升級。

 

　　近兩年，我國加快了低分子量肝素類仿制藥審批上市。2020年8月，國家藥監(jiān)局新批準了中國三生制藥集團旗下的深圳賽保爾生物藥業(yè)的那屈肝素鈣注射液生產批文。從2019年至2020年9月，我國新批準了13個低分子肝素注射液生產批文。

 

 

　　全球低分子肝素制劑產品主要為依諾肝素、達肝素和那屈肝素三大產品。據跨國公司年報數據，2019年全球肝素制劑原研市場已達到了47.49億美元，同比2017年的44.73億美元增長了6.17%。另據Global Heparin Market 市場調查報告顯示，2020～2024年全球肝素市場將以3%的年復合成長率持續(xù)增長。

 

 

　　中國是全球最大肝素類原料藥出口國，中國肝素原料供應能量占全球需求量的50%左右。中國海關數據顯示，2019年全年我國肝素及其鹽出口量為201噸。出口肝素約40萬億單位左右。2020年在新冠疫情的影響下，世界市場剛性需求升溫，美國生物醫(yī)學高級研究與開發(fā)局（BARDA）2020年8月發(fā)布了計劃采購36種原料藥招標書，5年中擬儲備45.6萬億單位的肝素。

 

　　米內網數據顯示，2019年中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心以及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（統(tǒng)稱中國公立醫(yī)療機構）終端抗血栓形成藥物市場同比上年增長9%，是國內心血管藥品市場的重要品類。

 

　　抗血栓形成藥物分類為：直接凝血酶抑制劑、間接凝血酶抑制劑（標準肝素及低分子量肝素）和新一代抗凝、抗血小板藥物構成。近半個世紀以來，肝素類制劑藥物在臨床中的應用比較廣泛，主要用于急性冠脈綜合征的抗凝治療，尤其是低分子量肝素抗凝活性可預測，對血小板影響小，安全性優(yōu)于同類肝素，盡管新一代抗凝、抗血小板藥物逐年走強，但肝素及低分子量肝素仍是臨床中的重要品種。

 

　　低分子肝素、肝素類藥物的臨床使用呈現(xiàn)出逐年升溫態(tài)勢。國家藥監(jiān)局藥品審評中心于2020年全球新冠肺炎疫情下，加大了對低分子量肝素仿制類藥品管理和審批力度。2020年1～9月新批準了4個低分子肝素生產批文。

 

　　2020年1～9月NMPA頒發(fā)的低分子肝素注射液批文

 

 

　　隨著人口老齡化及城鎮(zhèn)化進程的加速，人類發(fā)生心血管疾病的危險因素逐年上升。經濟的飛速發(fā)展和國民生活方式的改變，使得心血管病的發(fā)病人數持續(xù)增長。

 

　　新版《國家醫(yī)保藥品目錄》細化了肝素類品種，分別為低分子量肝素鈣注射劑、低分子量肝素鈉注射劑、達肝素鈉注射液、那屈肝素鈣注射劑、依諾肝素鈉注射劑、以及肝素鈉注射液、肝素鈣注射液和肝素鈉封管注射液。數據顯示，2019年中國公立醫(yī)療機構低分子肝素注射劑用藥超過95億元，市場規(guī)模逐年上漲。

 

 

　　20世紀早期已發(fā)現(xiàn)肝素，早期的探索由此開始。隨著商業(yè)化發(fā)展的逐漸推進，1976～2011年低分子肝素發(fā)現(xiàn)走向興盛期。近年來，在深圳海普瑞、煙臺東誠、南京健友、河北常山、常州千紅等五大生產廠商的競爭發(fā)展下，拓寬了國內外肝素市場，據公開數據顯示，五大企業(yè)出口總額占外貿出口市場的40%以上。

 

　　肝素是從生物體分離、純化及合成的生化類藥物，根據分子量大小與生產工藝不同，分為普通肝素與低分子量肝素。普通肝素是最早應用于臨床上的抗凝藥物。普通肝素具有干擾凝血環(huán)節(jié)復雜，與凝血因子多點位結合的特點，血小板減少和出血率較高。但是肝素是血液透析治療中唯一有效的特效藥物，是難以替代的藥物，而且在血液保存、心臟手術、抗動脈血栓等傳統(tǒng)抗凝應用中發(fā)揮著重要作用。

 

　　而低分子量肝素是由普通肝素解聚制備而成，平均分子量只有普通肝素的1/3。低分子量肝素由于分子量小，選擇性更高，抗血栓作用強，且不易引起出血并發(fā)癥，是治療心絞痛、心肌梗塞、急性靜脈血栓和急性冠脈綜合癥的首選藥物。從而推動了肝素和低分子肝素市場的平穩(wěn)增長。隨著肝素注射劑臨床使用的廣泛使用，呈現(xiàn)出肝素制劑用藥逐年升溫的態(tài)勢，從而帶動了肝素原料上游市場的升溫。

 

　　據國家藥監(jiān)局數據：2020年10月國產肝素生產批文186張，低分子肝素注射劑系列產品29家生產，普通肝素注射劑生產廠21家，另外封管注射液4家生產。國內市場的低分子肝素注射劑系列產品包括了依諾肝素鈉、達肝素鈉、貝米肝素鈉、那屈肝素鈣、低分子量肝素鈉和低分子量肝素鈣等六大品種。

 

 

　　依諾肝素鈉（Enoxaparin Sodium）是賽諾菲安萬特上市的藥物，商品名Clexane。2003年進入中國市場，商品名克賽。2006年杭州九源基因工程的首仿Enoxaparin Sodium上市。2010年，國家藥監(jiān)局將賽諾菲的Enoxaparin Sodium 原注冊的通用名低分子量肝素鈉重新確定為依諾肝素鈉。

 

　　2009年，全球Clexane市場達到了42.40億美元的頂峰，2010年專利到期后，山德士的仿制藥獲得批準，導致了美國市場的下滑。據賽諾菲安萬特公司財報顯示，2019年全球市場為13.59億歐元，同比上年下滑了7.24%，仍是全世界居于第一位的低分子肝素藥物，新興市場仍是Clexane增長的主要來源。

 

　　2016年，北京雙鷺藥業(yè)的依諾肝素鈉注射液上市，2017年東營天東制藥依諾肝素鈉注射劑上市，2019年4月25日河北常山生化藥業(yè)的依諾肝素鈉注射液獲準上市，現(xiàn)國內已有9家藥企生產依諾肝素鈉注射制劑。

 

　　米內網數據顯示，2019年中國公立醫(yī)療機構終端依諾肝素鈉注射劑市場同比上年增長了27.67%。值得關注的是，依諾肝素鈉注射劑在國外市場逐漸打開了局面。海普瑞/天道醫(yī)藥生產的依諾肝素鈉制劑（Neoparin）在國外長驅直進。截至2019年，海普瑞已進入歐盟包含前7大市場的9個國家。按2019年全球銷售額計，該公司是中國最大及全球第三大依諾肝素鈉注射液生產商及銷售商，占據6.5%的全球市場份額。

 

　　2019年12月初，健友股份發(fā)布公告稱，公司收到美國FDA簽發(fā)的依諾肝素鈉注射液USP ANDA批準通知，在英國獲得藥監(jiān)機構MHRA批準。

 

 

　　那屈肝素鈣是一種新型的抗血栓形成藥物，平均分子量為4500道爾頓。相比肝素及低分子量肝素鈣具有明顯的抗Xa活性，皮下注射生物利用度高、半衰期長、抗凝效果突出，出血風險遠低于普通肝素、對血小板幾乎無影響。

 

　　那屈肝素鈣注射液最初由Laboratoire GlaxoSmithKline在我國注冊。2018年3月15日由愛爾蘭Aspen Pharma Trading Limited（阿斯彭醫(yī)藥）在中國獲得注冊，商品名Fraxiparine（速碧林）。

 

　　2015年4月29日，南京健友生化制藥的那屈肝素鈣注射液仿制上市，商品名那賽暢。2015年7月27日，煙臺東誠北方藥業(yè)的那屈肝素鈣粉針注射劑獲得注冊，商品名百力舒。2016年河北常山生化藥業(yè)和天津市生物化學制藥的那屈肝素鈣注射液獲得注冊。

 

　　米內網數據顯示，2019年中國公立醫(yī)療機構終端那屈肝素鈣注射劑市場同比上年增長了248.61%。近兩年，國家藥監(jiān)局藥品審評中心提速，2019年2月22日常州千紅生化制藥的那屈肝素鈣注射液獲準上市。2020年7～8月間，NMPA批準深圳賽保爾生物藥業(yè)的那屈肝素鈣注射液上市，形成國產和進口6+1的競爭局面。

 

 

　　我國開展仿制藥一致性評價是醫(yī)藥發(fā)展史上新的里程碑，注射劑一致性評價備受關注。2020年5月國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》，藥品審評中心（CDE）隨后配套發(fā)布了《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》，加快推進仿制藥一致性評價的工作部署。

 

　　注射劑一致性評價正式啟動，行業(yè)集中度將迎來大幅提升，機遇風險同在，注射劑一致性評價或比口服固體制劑更加激烈，醫(yī)藥行業(yè)又將迎來一次重大變局。據NMPA數據，截至2020年8月，我國頒發(fā)了3.27萬張批文，共涉及800多個品種。其中肝素系列注射劑約124張批文，涉及50多個不同廠家的品種。

 

　　低分子肝素由于生產工藝的不同，包括依諾肝素鈉、那屈肝素鈣和達肝素鈉等不同通用名產品，中國國家藥典委非常重視。中國低分子肝素市場還有一半左右的品種不能按照藥典標準歸類到某一通用名、也無法確定參比制劑的低分子肝素產品，亟待解決。

 

　　多組分生化藥注射劑工藝復雜，其特殊給藥途徑和應用，顯示了高風險特點，處方、工藝研究差異，帶來產品質量穩(wěn)定性問題，造成療效和安全問題。因此肝素一致性評價工作需要合理的政策引導和監(jiān)管。截至2020年9月，已有10家肝素廠商的不同通用名產品處于審評審批中（在藥審中心）階段。

 

　　在我國全面實施藥品“一致性評價”和“雙報體系”的大背景下，已有捷足先登者。2018年深圳市天道、煙臺東誠北方、常州千紅生化的產品進入審評中心處于審評中。兆科藥業(yè)（合肥）和南京健友生化制藥兩家以仿制藥4類申報，獲批后將視同過評。

 

　　截至2020年9月CDE相關肝素品種一致性評價布局情況

 

 

　　標準肝素是典型的生化制品之一。由于肝素結構復雜，全化學合成難度較大。從豬小腸中提取獲得肝素的產業(yè)鏈是一條捷徑，因此與上游原料有著緊密的關系。

 

　　近年來，國內受非洲豬瘟的影響，生豬出欄數量的下降，從而降低豬小腸的供應，生豬的供需變化將會給肝素產業(yè)帶來波動。使得肝素粗品的供給下降，帶來粗品價格的上升，并進一步推動肝素原料藥價格的上漲，標準肝素市場起伏跌宕。

 

　　國內肝素鈉生產企業(yè)立足國際、國內兩個市場，建立了肝素原料、普通肝素和低分子量肝素同步發(fā)展的道路，規(guī)避了市場單一的風險和產業(yè)鏈價值轉移的風險，業(yè)績穩(wěn)步提升。從國際肝素市場價格變動下，市場在調整，肝素產業(yè)又成為中國原料藥行業(yè)發(fā)展的一個縮影。不同肝素生產企業(yè)選擇了各自的發(fā)展壯大模式。