如果說以PD-1/PD-L1、CAR-T為代表的免疫療法帶來了攻克癌癥的希望，那么不久前美國希望之城的科學家們以封面論文的形式在《Science Translational Medicine》雜志上報道的一項聯(lián)合CAR-T和溶瘤病毒療法成功靶向和根除一些實體瘤的新進展，則進一步使希望照進現(xiàn)實。

在人類發(fā)現(xiàn)癌細胞之后的100多年里，癌癥一直是醫(yī)學界久攻不下的難題，尤其是在癌癥中后期，癌細胞的轉移和擴散更是加速患者死亡的“催命符”。當然，人類歷史上從來不乏“奇跡”。1910年 ，意大利一位宮頸癌患者在感染狂犬病毒后 “因禍得福”，體內的腫瘤自發(fā)地縮小、消退了。[1]從那時起，人們開始意識到，病毒或許不僅是“殺手”，也可以是拯救患者的“幫手”。這種具有腫瘤殺傷型的病毒就是“溶瘤病毒”。

2016年，蘇州般若生物科技有限公司創(chuàng)立并落戶于蘇州生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園（BioBAY），以腫瘤廣普靶向-免疫攻擊為主線，致力于創(chuàng)新抗癌溶瘤病毒藥物的開發(fā)工作。最近，記者采訪到般若生物的創(chuàng)始人兼CEO胡敏杰博士，他從藥物開發(fā)的角度，為我們描述了溶瘤病毒在實體瘤治療方面的全新圖景。

融合東西方思維，尋找抗癌出路

近年來，我國癌癥發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，平均每天有超過1萬人被確診，每分鐘就有超過5人死于癌癥。隨著越來越多家庭被癌癥的陰影籠罩，在缺乏相對有效治療手段的當下，找到一種更加安全、有效的癌癥療法不僅是患者的殷切期盼，也讓胡敏杰這位在活體藥物領域扎根了20多年的“老兵”心中產(chǎn)生了揮之不去的責任感。

實體瘤在腫瘤病例中的占比高達90%，但由于其具有高度的異質性，腫瘤內部的細胞亞群在占比和表型上都存在差異并在快速變化，因此包括PD-1/PD-L1、CAR-T等以精準靶向為特點的治療方法有時也難以承載治愈疾病的希望。

實際上，過去在斯坦福大學從事中樞神經(jīng)再生研究時，胡敏杰就注意到一個有趣的現(xiàn)象：西方的大型制藥商斥巨資開發(fā)退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物，但是時至今日仍沒有療效顯著的產(chǎn)品上市。其原因可能是太偏重于單一靶向，而忽視了整體系統(tǒng)的影響。

面對實體瘤以及退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病這類復雜的疾病，接受過中西方不同文化熏陶的胡敏杰認為，如果能夠把西方精準靶向的理念與東方系統(tǒng)治療的思維融合起來，或許將會在腫瘤治療領域走出一條新路來。

這也正是“般若生物”名稱的由來，胡敏杰說：“般若這個詞在佛教里指的是最高智慧，具有強烈的東方色彩。與現(xiàn)今藥物開發(fā)強調西方靶向思維不同，我們希望能夠把東西方智慧融合起來，既強調西方“精準靶向”癌細胞，又將東方側重的“系統(tǒng)免疫”能力充分調動起來，從而攻克實體瘤這個難題。”

問題在于，如何才能將系統(tǒng)與精準結合在一起，達到安全有效殺滅癌細胞的效果？在活體藥物（細胞、病毒）領域從業(yè)多年的胡敏杰認為，溶瘤病毒是一個絕好的載體。這類具有復制能力的腫瘤殺傷型病毒，不僅能夠感染癌細胞并在其內部大量復制達到瓦解癌細胞的效果，還能夠通過釋放腫瘤特異性抗原來激活免疫系統(tǒng)（主要是適應性T細胞系統(tǒng)），以追殺“漏網(wǎng)之魚”。

挖掘新溶瘤病毒，系統(tǒng)“打擊”癌細胞

2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了第一個溶瘤病毒療法，用于治療黑色素瘤。截至2020年8月，全球共有3款溶瘤病毒產(chǎn)品上市，近10種溶瘤病毒產(chǎn)品進入臨床研究階段。其中大多數(shù)采用瘤內給藥，也有一些可通過靜脈注射。但問題在于，這些溶瘤病毒產(chǎn)品一般需要與特殊的膜蛋白結合才能進入細胞內部，而實體瘤是由不同的細胞亞群組成，在一個特殊的給藥時間點，無法保證每一個亞群同時表達這類膜蛋白。

因此，胡敏杰希望找到一個特殊的病毒，通過諸如巨胞飲這類腫瘤細胞一般具備的機理進入細胞內部，在病毒裂解癌細胞并激活T細胞的同時，還能夠調動另一種重要的免疫細胞——NK細胞，實現(xiàn)對T細胞免疫功能的互補，從而對癌細胞進行更加系統(tǒng)的三維打擊。

當然，正如藥物創(chuàng)新是一個艱苦的歷程，溶瘤病毒創(chuàng)新藥的開發(fā)也是一個不斷在失敗中求索的過程。

回憶起新溶瘤病毒的開發(fā)經(jīng)歷，胡敏杰說道：“目前大多數(shù)在開發(fā)的溶瘤病毒，經(jīng)過幾十年的研究，在安全性和有效性方面已經(jīng)積累了充足的數(shù)據(jù)。我們希望找到的是一個三維打擊能力更強的溶瘤病毒。幸運的是，我們找到了符合我們期待的一個新型病毒。面對這個全新病毒，從最開始找什么樣的宿主細胞，到怎么樣測定它的滴度，再到如何提高單細胞產(chǎn)量，這里面我們花了非常多的精力，可以說是一路跌跌撞撞，失敗成功，失敗成功?，F(xiàn)在，我們終于看到了曙光。”

據(jù)悉，般若生物已經(jīng)開發(fā)出一個具有全球差異化競爭優(yōu)勢的特殊溶瘤病毒。與其他溶瘤病毒不同，該溶瘤病毒編碼130多個基因，這為研究人員改造該病毒提供了極大的空間。目前，該公司已經(jīng)搭建了一個病毒改造平臺，通過插入或敲除不同的基因，能夠衍生出針對宮頸癌、肝癌、黑色素瘤等不同適應癥的新型溶瘤病毒。更有趣的是，該病毒不產(chǎn)生中和抗體，這為后續(xù)臨床上采用靜脈注射提供了依據(jù)。

截止目前，般若生物已經(jīng)針對該病毒進行了170多批動物實驗，建立了11個腫瘤模型，在這個過程中沒有發(fā)現(xiàn)由病毒引起的嚴重不良反應，并且在多個腫瘤模型中抑瘤率已超過60%，基本達到IND臨床申報需三個模型有超過60%的抑瘤率的要求。值得一提的是，般若生物的首個候選藥物在宮頸癌方面的療效接近90%，且數(shù)據(jù)的可重復性非常好。該公司計劃在未來的臨床試驗中，將宮頸癌設置為首選適應癥方向。

“我們的溶瘤病毒在結直腸癌、肝癌、黑色素瘤方面的治療效果也不錯，不過這些疾病目前還有其他治療手段，而宮頸癌作為危害女性健康的第四大癌癥，現(xiàn)在還沒有很好的治療方法，因此產(chǎn)品上臨床后我們的著眼點首先會在這里。”胡敏杰說。

一路闖關，未來將探索聯(lián)合療法

創(chuàng)立般若生物之前，胡敏杰曾在國際神經(jīng)疾病再生醫(yī)學企業(yè)SanBio擔任VP (Vice President)；也在國內上市公司冠昊生物擔任首席科學家，并主持搭建了國內首個由藥監(jiān)部門認證的臨床級人源細胞GMP生產(chǎn)體系。胡敏杰坦言，正是這些企業(yè)運作的經(jīng)歷，幫助他在創(chuàng)業(yè)過程中一路披荊斬棘、不斷前進。

“公司剛起步的時候，我對天使輪資金的使用做了非常詳細的規(guī)劃，足以用到IND臨床申報階段。但是因為中國股市以及其他方面的原因，資金只過來了一半。好在過去有企業(yè)運營管理的經(jīng)驗，在資金分配上重新規(guī)劃，從而平安渡過了危機。但代價是項目滯后了一年到一年半的時間。”胡敏杰說道。

除了現(xiàn)金流管理，在團隊管理以及產(chǎn)品線管理方面，胡敏杰也從過去的經(jīng)歷中受益良多：“企業(yè)文化是企業(yè)的靈魂，好的企業(yè)文化能夠激勵員工積極主動地完成工作。所以我們打造的企業(yè)文化基調是‘公司多為員工著想，員工多為公司著想’，讓員工都能帶著責任感‘happy’地工作。另外，我們更注重產(chǎn)品線的全方位開發(fā)，而非單個產(chǎn)品，從而弱化產(chǎn)品開發(fā)的風險。”

據(jù)悉，般若生物自成立之初，就注重新藥開發(fā)的質量管理，建立了完善的質量管理體系，為藥物的開發(fā)搭建出一個規(guī)范的平臺。公司腳踏實地干實事的風格也吸引了社會資本的關注。目前，般若生物即將完成A輪融資，同時正在著手進行首個病毒候選藥的GMP生產(chǎn)，以及籌備GLP研究。

對于企業(yè)未來的發(fā)展，胡敏杰心中已經(jīng)勾勒好了一幅藍圖：首先，盡快將第一個候選藥物推向臨床。其次，進一步拓寬產(chǎn)品線，針對不同適應癥設計出更多創(chuàng)新的溶瘤病毒產(chǎn)品。再者，探索溶瘤病毒產(chǎn)品如何與包括PD-1PD-L1、CAR-T在內的療法相融合，從而更有效地治療癌癥。

“我們預計明年年底或后年年初將對首個候選藥進行臨床申報，在此之前可能也會在澳洲開展一些由研究者發(fā)起的臨床研究，甚至在中國也會有這樣一些臨床研究。有了臨床安全性及藥效數(shù)據(jù)，我們心里也會更踏實一些。”

溶瘤病毒市場的未來

對于溶瘤病毒市場未來的發(fā)展，胡敏杰認為，大方向一定是正確的。基于系統(tǒng)+靶向的優(yōu)勢，溶瘤病毒將會在我們目前難以醫(yī)治、非常復雜的實體瘤方面帶來新的突破，比如，溶瘤病毒在腦瘤治療上已經(jīng)初顯成效。今后，將溶瘤病毒與其他治療手段進行融合，對疾病進行多維打擊、聯(lián)合用藥將是值得探索的方向。