境外已上市藥品境內(nèi)上市或仿制，是解決我國患者對臨床迫切需求領(lǐng)域藥品的可獲得性和可及性的重要手段。為加快此類藥品研發(fā)上市進(jìn)程，加強科學(xué)監(jiān)管，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件，藥審中心組織制定了《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布,自發(fā)布之日起施行。

境外已上市境內(nèi)未上市藥品

臨床技術(shù)要求

一、背景

境外已上市藥品境內(nèi)上市或仿制，是解決我國患者對臨床迫切需求領(lǐng)域藥品的可獲得性和可及性的重要手段。為加快境外已上市境內(nèi)未上市原研藥品及仿制藥品研發(fā)上市進(jìn)程，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》（總局令第27號）及其配套文件，結(jié)合《接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2018年52號文），制定對此類藥品臨床研究和評價的技術(shù)要求，為工業(yè)界、學(xué)術(shù)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供技術(shù)參考。

二、適用范圍

本技術(shù)要求適用于境外已上市境內(nèi)未上市的藥品，主要包括兩類情形：（1）境外已上市的原研化學(xué)藥品和治療用生物制品；（2）境內(nèi)外化學(xué)藥品仿制藥。

三、基本考慮

境外已上市境內(nèi)未上市藥品的臨床技術(shù)要求，應(yīng)遵循臨床評價基本邏輯，在充分評價中國患者臨床需求、境外原研藥品臨床安全性和有效性、以及種族因素影響的基礎(chǔ)上，基于中國患者獲益/風(fēng)險評估的需要，確定其在境內(nèi)上市需開展的臨床試驗技術(shù)要求。

四、臨床評價基本邏輯

（一）臨床需求評估

應(yīng)分析擬申報適應(yīng)癥在我國的疾病流行病學(xué)現(xiàn)狀、疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后，現(xiàn)有治療手段及其局限性，明確該藥品與國內(nèi)現(xiàn)有治療手段的比較優(yōu)勢，進(jìn)而對中國患者臨床需求的程度做出判斷。

對用于臨床缺乏有效治療手段的危重疾病和罕見病治療藥品等，監(jiān)管機(jī)構(gòu)持鼓勵態(tài)度，以解決公眾用藥可獲得性為首要前提進(jìn)行審評審批。

（二）有效性和安全性評價

首先，應(yīng)基于原研藥品的臨床研究數(shù)據(jù)，按照中國相關(guān)技術(shù)要求，對藥品的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)評價。評價步驟為：

1.明確臨床數(shù)據(jù)來源

主要包括兩部分?jǐn)?shù)據(jù)，一是用于注冊的臨床試驗數(shù)據(jù)，二是上市后臨床數(shù)據(jù)。同時要關(guān)注國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對原研藥品的動態(tài)評估。

2.評估境外臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量

科學(xué)評價臨床試驗數(shù)據(jù)的前提是，臨床試驗按照國際通行GCP開展，臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)具有真實性、準(zhǔn)確性、完整性和可溯源性。申請人可向藥品審評部門提供證明支持其上市申請的臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量的相關(guān)文件或資料。境外管理規(guī)范國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)核查結(jié)果和結(jié)論可作為臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量評估的參考。中國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于風(fēng)險對用于支持在中國境內(nèi)注冊上市的臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行必要的核查。

3.了解生物藥劑學(xué)與臨床藥理學(xué)特征

生物藥劑學(xué)，應(yīng)關(guān)注劑型生物利用度/生物等效性（BA/BE）、食物影響和體外溶出曲線數(shù)據(jù)。臨床藥理學(xué)，應(yīng)關(guān)注藥代動力學(xué)（PK）、藥效動力學(xué)（PD）、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）相關(guān)性、藥物相互作用等，為臨床安全有效應(yīng)用提供依據(jù)。應(yīng)參考ICHE5和E17等指導(dǎo)原則，對中國患者人群與境外研究人群可能存在的PK和/或PD種族差異進(jìn)行評估。

4.評估總體有效性和安全性

按照現(xiàn)行的有效性和安全性評價標(biāo)準(zhǔn)，對境外注冊臨床試驗數(shù)據(jù)和上市后數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評價，確定研究藥物的總體有效性和安全性，并評估總體人群用藥的獲益是否大于風(fēng)險。

（三）種族敏感性分析

種族敏感性分析，應(yīng)重點關(guān)注中國患者人群與境外人群PK和/或PD差異可能帶來的安全性和有效性影響。該分析應(yīng)在首先確定藥品總體人群獲益大于風(fēng)險的前提下，遵循ICHE5指導(dǎo)原則要求，對已有境外臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行種族敏感性分析。種族敏感性分析的內(nèi)容涉及相關(guān)體外、人體PK、PD、有效性和安全性等進(jìn)行整體評價，判斷中國患者人群在治療反應(yīng)方面與境外人群是否存在種族敏感性差異，并分析境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)審評情況采取的監(jiān)管措施。對于境外已經(jīng)開展過充分的種族敏感性研究的，申請人在遞交上市或仿制申請時還應(yīng)考慮中國的實際情況，疾病和醫(yī)療實踐是可能影響治療反應(yīng)的兩大因素，故也應(yīng)一并進(jìn)行分析研判。

（四）基于中國患者獲益/風(fēng)險評估進(jìn)行決策

在原研藥品的臨床研究數(shù)據(jù)足以支持該藥品用于總體人群的獲益大于風(fēng)險的基礎(chǔ)上，應(yīng)基于中國患者與境外人群種族因素影響的數(shù)據(jù)分析，做出審評決策。如分析數(shù)據(jù)顯示，中國患者治療反應(yīng)與總體人群結(jié)果一致，則可支持其上市。如存在差異，則需基于相關(guān)研究數(shù)據(jù)評估差異對中國患者用藥的安全性和有效性是否產(chǎn)生影響，產(chǎn)生影響的，應(yīng)進(jìn)一步評估申請人是否進(jìn)行了針對性研究并采取了必要的措施，包括：種族因素相關(guān)的用法用量調(diào)整、禁忌或注意事項內(nèi)容的增加等，以支持其用于中國患者。在進(jìn)行了針對性研究并采取了必要的措施后，如該藥用于中國患者的獲益大于風(fēng)險，則可支持其上市。

五、臨床試驗要求

對于境外已上市境內(nèi)未上市的藥品，需結(jié)合藥品具體情況，按照臨床評價的基本邏輯對原研藥品的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行充分評價，根據(jù)評價結(jié)果確定臨床試驗要求。對于不同研發(fā)背景的藥品，其所需開展的臨床試驗應(yīng)具體問題具體分析。

（一）境外原研藥品

鼓勵境外原研藥品自臨床早期研發(fā)階段即在中國同步開展臨床試驗,如以國際多中心臨床研究的方式，在相同臨床試驗設(shè)計和實施條件下，對中國患者人群和境外患者人群同步開展人體PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系統(tǒng)臨床試驗。這些系統(tǒng)臨床試驗將有助于獲得種族因素影響相關(guān)的完整證據(jù)鏈的直接證據(jù)，有助于在總體人群安全性和有效性評價的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步比較分析中國患者人群與全球總體人群在劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系、有效性和安全性等方面是否存在差異以及差異的大小，有助于在發(fā)現(xiàn)差異時進(jìn)行綜合評估，全面權(quán)衡藥品用于中國患者臨床獲益/風(fēng)險，進(jìn)而支持其上市申請。研究設(shè)計應(yīng)遵循ICH相關(guān)指導(dǎo)原則（如ICHE5和ICHE17）的建議。

不同境外申請人對于原研藥品的全球臨床研發(fā)策略不同，導(dǎo)致其在遞交申報資料時臨床試驗數(shù)據(jù)的內(nèi)容和支持性程度不同，故應(yīng)按照臨床評價的基本邏輯，根據(jù)中國患者臨床需求、已完成臨床試驗的研究數(shù)據(jù)、種族因素影響分析結(jié)果等，確定對境外原研藥品的臨床試驗要求。

臨床試驗要求主要包括以下3種情形：

1.安全有效且無種族敏感性

經(jīng)評估，該藥品安全有效且無種族敏感性的，可考慮豁免境內(nèi)臨床試驗。

對于全球數(shù)據(jù)中已有中國人群PK、和/或PD、有效性和安全性數(shù)據(jù)，經(jīng)分析認(rèn)為其用于中國患者的獲益大于風(fēng)險的，相關(guān)境內(nèi)外臨床試驗數(shù)據(jù)可直接用于支持上市申請。

對于全球數(shù)據(jù)中沒有中國人群相關(guān)數(shù)據(jù)，但有較充分的種族因素相關(guān)研究和分析數(shù)據(jù)且未見明顯種族因素影響的藥品，應(yīng)具體問題具體分析：（1）用于嚴(yán)重或危及生命疾病、罕見病且無有效治療手段的藥品，或用于此類疾病且較現(xiàn)有治療手段具有明顯提高療效或安全性等優(yōu)勢的藥品，可考慮在嚴(yán)格風(fēng)險控制的前提下批準(zhǔn)上市，并應(yīng)開展上市后有效性和安全性臨床試驗以支持藥品全生命周期獲益/風(fēng)險評估。（2）對于較現(xiàn)有治療手段未見明顯臨床優(yōu)勢的藥品，應(yīng)參考“五（一）2”項相關(guān)要求進(jìn)行臨床試驗。

對于境內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)境內(nèi)未批準(zhǔn)的新劑型（有臨床優(yōu)勢的）、新給藥途徑、新用法用量，用于境內(nèi)已上市藥品已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的情形，以及境外已上市境內(nèi)未上市新復(fù)方藥品中各單藥均已在境內(nèi)上市的情形，在同時滿足以下條件時，可考慮基于境外臨床試驗數(shù)據(jù)評價情況，減或免臨床試驗：①已上市原研藥品完成的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該藥品用于中國患者的獲益大于風(fēng)險，且與境外人群數(shù)據(jù)相比未見明顯種族因素的影響；②遞交的該藥物新劑型、新給藥途徑、新用法用量，或新復(fù)方的境外臨床試驗數(shù)據(jù)可用于充分評價其安全性和有效性。

對于境內(nèi)已上市藥品增加境外已批準(zhǔn)境內(nèi)未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥的情形，除應(yīng)遵循上述臨床評價基本邏輯和臨床試驗要求外，因涉及疾病和藥物等多維度復(fù)雜因素，應(yīng)具體問題具體分析，建議申報前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

2.安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或存在種族敏感性

經(jīng)評估，該藥品安全有效但缺乏種族敏感性數(shù)據(jù)或已有數(shù)據(jù)提示存在種族敏感性的，應(yīng)開展相關(guān)橋接性臨床試驗。

全球數(shù)據(jù)缺乏種族因素影響相關(guān)研究和數(shù)據(jù)的，應(yīng)開展必要的PK，和/或PD，有效性和安全性研究，以支持該藥品上市申請。

全球數(shù)據(jù)顯示種族因素對安全有效性評價存在影響的，應(yīng)開展必要的臨床試驗（包括劑量探索等），以支持該藥品的上市申請。

3.安全有效性數(shù)據(jù)不充分

經(jīng)評估，該藥品安全有效性數(shù)據(jù)不充分的，申請人應(yīng)慎重研發(fā)，如擬繼續(xù)研發(fā)，應(yīng)按新藥要求開展必要的探索性和確證性臨床試驗。

4.臨床數(shù)據(jù)顯示無效或存在安全性問題

如有充分證據(jù)證明該藥品無效或存在嚴(yán)重安全性問題的，則不建議其在中國開展臨床試驗。

（二）境內(nèi)外仿制藥品

對于境外已上市境內(nèi)未上市藥品的仿制藥的臨床試驗要求，需結(jié)合原研藥品臨床評價結(jié)果及制劑學(xué)兩個方面的因素綜合考慮后確定。

1.基于臨床評價結(jié)果的考慮

基于原研藥品臨床評價結(jié)果，開展必要的中國患者人群臨床試驗的要求與原研藥品一致（詳見五（一））。由于難以獲得原研藥品完整臨床試驗數(shù)據(jù)，可能影響對原研藥品進(jìn)行充分臨床評價，故通常需開展必要的臨床試驗以支持仿制藥用于中國患者的安全性和有效性評價。

2.基于制劑學(xué)因素的考慮

對于仿制藥制劑學(xué)方面評估，需基于藥品特點具體問題具體分析。具體如下：

首先，應(yīng)確定參比制劑，通常應(yīng)選擇具有充分有效性和安全性數(shù)據(jù)的原研產(chǎn)品，且主要為歐盟EMA、美國FDA和日本PMDA批準(zhǔn)上市并被列為參比制劑的藥品。同時，應(yīng)根據(jù)“關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告（2019年第25號）”要求，對所選參比制劑進(jìn)行認(rèn)定。

其次，應(yīng)根據(jù)藥學(xué)和生物藥劑學(xué)特征，通過研究證明仿制藥品與原研產(chǎn)品質(zhì)量與療效一致性。如口服固體制劑，除進(jìn)行與原研產(chǎn)品藥學(xué)研究比較之外，還應(yīng)參照已發(fā)布的技術(shù)要求，開展生物等效性研究等。對于復(fù)雜劑型（脂質(zhì)體、微乳、外用制劑等），則尚需結(jié)合藥物及適應(yīng)癥特點，在藥學(xué)和非臨床對比研究和評價的基礎(chǔ)上，考慮必要的臨床試驗，以支持仿制藥品與原研藥品間療效和安全的可比性評價。