為貫徹《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定，進(jìn)一步加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局組織制定了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》，用于指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

 

特此公告。

 

附件：1. 國家藥品監(jiān)督管理局2020年第107號公告  附件1.doc.doc

 

          2.國家藥品監(jiān)督管理局2020年第107號公告  附件2.doc

 

國家藥監(jiān)局

2020年9月27日

藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）

 

一、目的和范圍

 

為規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，確保藥品質(zhì)量安全，指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱受托方）履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)，通過簽訂藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議（以下簡稱質(zhì)量協(xié)議）落實(shí)藥品管理法律法規(guī)及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的各項(xiàng)質(zhì)量責(zé)任，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求，特制定本指南。

 

本指南適用于持有人和受托方簽訂質(zhì)量協(xié)議。

 

二、法律法規(guī)依據(jù)

 

《中華人民共和國藥品管理法》

 

《中華人民共和國疫苗管理法》

 

《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》

 

《藥品注冊管理辦法》

 

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》

 

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

 

其他藥品相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)

 

三、工作要求

 

（一）基本要求

 

質(zhì)量協(xié)議雙方應(yīng)當(dāng)遵守藥品管理的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求，履行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱GMP）規(guī)定的相關(guān)權(quán)利和義務(wù)，以及質(zhì)量協(xié)議的各項(xiàng)規(guī)定，并各自依法承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定持有人和受托方的各項(xiàng)質(zhì)量責(zé)任，并規(guī)定持有人依法對藥品生產(chǎn)全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。

 

雙方應(yīng)當(dāng)建立有效的溝通機(jī)制，在質(zhì)量協(xié)議中確定技術(shù)質(zhì)量直接聯(lián)系人，及時就質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行過程中遇到的問題進(jìn)行溝通。當(dāng)變更控制、偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)/檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢、質(zhì)量投訴等方面工作出現(xiàn)爭議時，雙方應(yīng)當(dāng)及時開展溝通協(xié)調(diào)，確保在合法依規(guī)、風(fēng)險可控的范圍內(nèi)妥善解決，溝通結(jié)果應(yīng)當(dāng)以書面的形式進(jìn)行記錄，并經(jīng)雙方簽字確認(rèn)后保存。

 

質(zhì)量協(xié)議的起草應(yīng)當(dāng)由持有人和受托方的質(zhì)量管理部門及相關(guān)部門共同參與，其技術(shù)性條款應(yīng)當(dāng)由具有制藥技術(shù)、檢驗(yàn)專業(yè)知識和熟悉GMP的主管人員擬訂。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)在雙方協(xié)商一致的前提下，由雙方的法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人（企業(yè)負(fù)責(zé)人可以委托質(zhì)量負(fù)責(zé)人）簽署后生效。

 

（二）持有人要求

 

持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，不得通過質(zhì)量協(xié)議將法定只能由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任委托給受托方承擔(dān)。

 

質(zhì)量協(xié)議簽訂前，持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行考察，確認(rèn)受托方是否具有受托生產(chǎn)的條件和能力，是否持續(xù)符合GMP以及委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求，考察通過后向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術(shù)和質(zhì)量文件。

 

委托生產(chǎn)期間，持有人應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，督促受托方持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品，定期對受托方的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審核，負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的上市放行。

 

（三）受托方要求

 

受托方應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議，確保委托生產(chǎn)藥品遵守GMP，按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的出廠放行。其藥品名稱、劑型、規(guī)格、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、包裝規(guī)格、標(biāo)簽、說明書、批準(zhǔn)文號等應(yīng)當(dāng)與持有人持有的藥品批準(zhǔn)證明文件載明內(nèi)容和注冊核準(zhǔn)內(nèi)容相同。

 

受托方應(yīng)當(dāng)積極配合持有人接受審核，并按照所有審核發(fā)現(xiàn)的缺陷，采取糾正和預(yù)防措施落實(shí)整改。

 

四、具體要求

 

（一）廠房、設(shè)施與設(shè)備

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定持有人對受托方的生產(chǎn)條件、質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)審核，審核內(nèi)容不限于：

 

1.廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否滿足國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝的要求。

 

2.受托方是否已根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告需經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

（二）物料與產(chǎn)品

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定由持有人進(jìn)行物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核，供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求。持有人應(yīng)當(dāng)將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方，經(jīng)受托方審核合格后，納入受托方合格供應(yīng)商目錄，用于受托方入廠時的核對驗(yàn)收。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)物料的采購，持有人可以根據(jù)需要，委托受托方進(jìn)行物料采購，但應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行約定。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)物料的驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行。任何一方在檢驗(yàn)和放行完成后，均應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)報告書和物料放行審核單以復(fù)印件或者其他方式移交給另一方?；趯Ξa(chǎn)品質(zhì)量控制的評估，另一方是否需要再行檢驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行約定。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定受托方負(fù)責(zé)成品的檢驗(yàn)，必須保證完成成品的全檢。檢驗(yàn)完成后應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)報告書以復(fù)印件或者其他方式移交給持有人。

 

質(zhì)量協(xié)議和雙方質(zhì)量管理體系文件應(yīng)當(dāng)明確如何確保倉儲管理符合相應(yīng)的要求，包括標(biāo)簽信息準(zhǔn)確無誤，以及為防止混淆、差錯、污染和交叉污染而采取的防護(hù)措施。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確物料和產(chǎn)品運(yùn)輸過程及儲存方的責(zé)任、儲存條件的維護(hù)措施，明確雙方職責(zé)，確保物料和產(chǎn)品運(yùn)輸過程中質(zhì)量可控。

 

（三）確認(rèn)與驗(yàn)證

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定只有在受托方完成必要的確認(rèn)和驗(yàn)證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等）并達(dá)到預(yù)期結(jié)果時，才能進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。受托方工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證的方案和報告必須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。

 

（四）文件管理

 

為確保受托方能夠全面了解產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量特性等，持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定持有人必須向受托方提供必要的技術(shù)資料，包括但不限于如下文件（如為復(fù)印件，應(yīng)當(dāng)逐頁或者騎縫加蓋持有人公章）：

 

1.藥品注冊證書；

 

2.經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽；

 

3.藥品注冊申報時原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序；

 

4.企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

 

5.省級藥品監(jiān)督管理部門備案的藥品說明書和包裝標(biāo)簽樣稿；

 

6.與清潔驗(yàn)證相關(guān)的產(chǎn)品毒性數(shù)據(jù)資料等。

 

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)持有人提供的文件資料，根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件和質(zhì)量管理情況制定相應(yīng)的委托生產(chǎn)技術(shù)文件，文件必須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。技術(shù)文件包括但不限于：原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程；空白批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄等。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確持有人與受托方均應(yīng)當(dāng)按GMP要求保存所有與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。雙方應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)品種建立覆蓋全過程的GMP文件體系，用于實(shí)際生產(chǎn)全過程控制，防止出現(xiàn)職責(zé)交叉或者職責(zé)不清、文件系統(tǒng)遺漏等問題導(dǎo)致不能對全過程有效實(shí)施GMP。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確如何在符合GMP要求下確保所有記錄和文件可方便隨時查詢，如何在受控程序下進(jìn)行文件復(fù)制。

 

（五）生產(chǎn)管理

 

質(zhì)量協(xié)議或者受托方質(zhì)量管理體系文件中應(yīng)當(dāng)對受托產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法進(jìn)行規(guī)定。

 

持有人應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保受托方能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程和操作規(guī)程的偏差。

 

受托方對受托產(chǎn)品進(jìn)行返工、重新加工和回收活動必須制定針對性的返工、重新加工和回收標(biāo)準(zhǔn)操作程序，文件須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)，實(shí)際操作時應(yīng)當(dāng)提前告知持有人并得到書面批準(zhǔn)后方可操作。

 

（六）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

 

1.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

 

（1）取樣

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定由持有人或者受托方負(fù)責(zé)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的取樣。

 

（2）檢驗(yàn)

 

質(zhì)量協(xié)議如規(guī)定原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)由受托方完成時，受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)，驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)方案和報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。成品必須由受托方按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。

 

（3）檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS）和檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢（OOT）

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定，任何一方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)和檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢，應(yīng)當(dāng)按照各自處理程序進(jìn)行處理，并立即通知對方，處理過程中產(chǎn)生的文件記錄應(yīng)當(dāng)以復(fù)印件或者其他方式移交給對方，以便對產(chǎn)品質(zhì)量問題進(jìn)行分析和處理。

 

（4）留樣

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確持有人或者受托方進(jìn)行留樣，留樣的儲存條件和數(shù)量必須符合GMP要求。留樣地點(diǎn)、管理責(zé)任應(yīng)當(dāng)予以明確。受托方進(jìn)行成品、物料（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）留樣（包括：留樣方法和取樣數(shù)量等）都必須經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

2.物料和產(chǎn)品放行

 

協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人應(yīng)當(dāng)配備質(zhì)量受權(quán)人，負(fù)責(zé)產(chǎn)品的最終上市放行。持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權(quán)給受托方完成。受托方負(fù)責(zé)產(chǎn)品的出廠放行。

 

物料的放行可以由持有人授權(quán)給受托方的質(zhì)量管理部門完成，也可在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行約定。

 

3.持續(xù)穩(wěn)定性考察

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)持續(xù)穩(wěn)定性考察工作。當(dāng)由受托方負(fù)責(zé)時，持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報告必須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。

 

任何一方所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)和評價結(jié)果均應(yīng)及時告知對方，評價應(yīng)當(dāng)包括與歷史批次（包括：注冊申報批次、其他受托方生產(chǎn)的批次等）的數(shù)據(jù)對比和分析，以便及時發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢。

 

4.變更控制

 

持有人作為責(zé)任主體，要按照國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，全面評估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)規(guī)范開展變更。任何一方進(jìn)行可能影響藥品質(zhì)量的變更應(yīng)當(dāng)及時書面告知對方。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定雙方均須建立變更控制程序，明確發(fā)生變更時的工作措施；應(yīng)當(dāng)規(guī)定委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險程度由持有人評估確定，受托方在變更實(shí)施前應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

5.偏差處理

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方在生產(chǎn)質(zhì)量管理活動中發(fā)生的偏差應(yīng)當(dāng)按照偏差處理程序進(jìn)行處理。

 

受托方應(yīng)當(dāng)評估與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的所有偏差對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，可根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍及對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度實(shí)施分類管理，并將擬采取的糾正預(yù)防措施報告持有人。偏差處理報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

6.糾正和預(yù)防措施。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的因偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)的問題等需要進(jìn)行調(diào)查并采取必要的糾正和預(yù)防措施，調(diào)查的深度與形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險級別相適應(yīng)，糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

7.供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定由持有人對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審核，建立合格供應(yīng)商檔案；受托方建立合格供應(yīng)商目錄，必要時受托方可以參與質(zhì)量審核過程。

 

8.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方按照GMP要求進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，分析報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

（七）投訴和不良反應(yīng)報告

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，按照要求開展藥物警戒工作。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)經(jīng)常考察本單位的藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，應(yīng)當(dāng)及時按照要求報告。質(zhì)量投訴由持有人負(fù)責(zé)，受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合，受托方在收到投訴后，應(yīng)當(dāng)及時告知持有人。

 

（八）委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方不得將產(chǎn)品轉(zhuǎn)包給其他企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的委托檢驗(yàn)都必須符合藥品法律法規(guī)和GMP等要求，受托方將檢驗(yàn)項(xiàng)目委托第三方檢驗(yàn)時，應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

（九）產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定發(fā)運(yùn)的具體承運(yùn)方，如涉及委托第三方運(yùn)輸，應(yīng)當(dāng)符合GMP及相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件的要求，并經(jīng)持有人批準(zhǔn)，產(chǎn)品發(fā)運(yùn)過程中的產(chǎn)品質(zhì)量由持有人負(fù)責(zé)。

 

持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，需要進(jìn)行藥品召回時，由持有人負(fù)責(zé)召回工作，受托方應(yīng)當(dāng)配合。

 

（十）自檢

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定，受托方在自檢活動中發(fā)現(xiàn)的與受托產(chǎn)品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施，應(yīng)當(dāng)及時向持有人報告。

 

（十一）其他

 

1.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)列明雙方詳細(xì)的企業(yè)信息，包括：企業(yè)名稱、藥品生產(chǎn)許可證編號、統(tǒng)一社會信用代碼、住所（經(jīng)營場所）、生產(chǎn)地址及生產(chǎn)車間或者生產(chǎn)線、郵政編碼等；

 

2.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)列明雙方詳細(xì)的企業(yè)關(guān)鍵人員信息，包括：法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的姓名、職務(wù)、聯(lián)系電話、郵箱等，便于雙方的交流溝通。

 

3.質(zhì)量協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人負(fù)責(zé)將藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險管理等情況按照規(guī)定進(jìn)行年度報告，負(fù)責(zé)建立并實(shí)施藥品追溯制度、實(shí)施短缺藥品停產(chǎn)報告，受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合。

 

4.持有人與受托方至少需要簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議。委托協(xié)議是持有人委托受托方進(jìn)行藥品生產(chǎn)的商業(yè)性協(xié)議，明確雙方各自的權(quán)利和義務(wù)。質(zhì)量協(xié)議是藥品委托與受托生產(chǎn)關(guān)系所涉及各方主體之間有關(guān)如何在GMP合規(guī)情況下生產(chǎn)藥品的全面約定，重點(diǎn)在于滿足法律法規(guī)規(guī)章等合規(guī)要求和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管要求，必須能保證雙方有效履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。質(zhì)量協(xié)議不是商業(yè)性協(xié)議，通常不包括一般的商業(yè)條件，如保密性、定價和成本、交貨條款、有限責(zé)任或者損壞賠償?shù)取?/p>

 

5.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)有版本和變更歷史記錄，對歷次變更內(nèi)容進(jìn)行概述。

 

藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板

（2020年版）

 

本模板旨在為藥品上市許可持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議提供藍(lán)本，藥品上市許可持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，以確保藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。
 

藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）：xxx

 

藥品生產(chǎn)許可證編號：xxx

 

統(tǒng)一社會信用代碼：xxx

 

住所（經(jīng)營場所）：xxx

 

郵政編碼：xxx

 

受托藥品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱受托方）：xxx

 

藥品生產(chǎn)許可證編號：xxx

 

統(tǒng)一社會信用代碼：xxx

 

住所（經(jīng)營場所）：xxx

 

生產(chǎn)地址及生產(chǎn)車間或者生產(chǎn)線：xxx

 

郵政編碼：xxx

 

持有人和受托方（以下簡稱雙方）愿意遵守本質(zhì)量協(xié)議，履行所約定的各項(xiàng)活動、責(zé)任和義務(wù)。

 

1定義

 

審核：指由持有人對受托方的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系進(jìn)行檢查和評估。

 

批：經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

 

批記錄：用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。

 

2目的

 

明確持有人和受托方落實(shí)藥品管理法律法規(guī)規(guī)章及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等規(guī)定的各項(xiàng)質(zhì)量責(zé)任，確保委托生產(chǎn)行為持續(xù)符合藥品法律法規(guī)規(guī)章、技術(shù)規(guī)范的要求。

 

3基本信息

 

3.1產(chǎn)品信息

 

委托生產(chǎn)產(chǎn)品信息見附1。

 

3.2聯(lián)系方式

 

持有人和受托方的聯(lián)系方式見附2。

 

3.3職責(zé)

 

持有人和受托方應(yīng)當(dāng)履行藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的相關(guān)義務(wù)，并各自承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)，責(zé)任清單見附3。

 

質(zhì)量協(xié)議雙方應(yīng)當(dāng)遵守所有藥品相關(guān)的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求，建立良好的溝通機(jī)制，確保委托生產(chǎn)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。具體要求見本質(zhì)量協(xié)議各項(xiàng)規(guī)定。

 

3.4注冊資料和技術(shù)文件

 

持有人應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前將產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的注冊資料和技術(shù)文件轉(zhuǎn)交給受托方，如有需要應(yīng)當(dāng)派駐人員對受托方進(jìn)行培訓(xùn)。相關(guān)注冊信息發(fā)生變更時，持有人應(yīng)當(dāng)在相關(guān)注冊信息獲準(zhǔn)變更之日起X日內(nèi)告知受托方。

 

受托方應(yīng)當(dāng)對所有本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的注冊資料和技術(shù)文件進(jìn)行保密，并根據(jù)藥品管理法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范的要求建立相應(yīng)的質(zhì)量體系和質(zhì)量文件，對于本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批記錄等關(guān)鍵質(zhì)量文件，應(yīng)當(dāng)經(jīng)雙方審核同意。

 

4法律法規(guī)依據(jù)

 

雙方應(yīng)當(dāng)遵循《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以及其他藥品相關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)章、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)要求。

 

持有人與受托方應(yīng)當(dāng)及時就任何已知的可能影響生產(chǎn)藥品質(zhì)量和雙方職責(zé)的現(xiàn)行法律法規(guī)的變化，進(jìn)行相互之間的書面通知。涉及本質(zhì)量協(xié)議相關(guān)內(nèi)容的，應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求進(jìn)行修訂。

 

5人員

 

按照GMP要求，受托方應(yīng)確保相關(guān)人員經(jīng)過培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)。

 

6廠房、設(shè)施與設(shè)備

 

受托方應(yīng)當(dāng)確保與該產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)相關(guān)的廠房設(shè)施、設(shè)備、計算機(jī)系統(tǒng)等狀態(tài)良好并均已被確認(rèn)，生產(chǎn)工藝、清洗方法、分析方法等均已通過相關(guān)驗(yàn)證。對發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控的變更，經(jīng)雙方評估需進(jìn)行再驗(yàn)證的，受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再驗(yàn)證活動。受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

7物料與產(chǎn)品

 

7.1物料

 

持有人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核，供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求。持有人應(yīng)當(dāng)將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方，經(jīng)受托方審核合格后，納入受托方合格供應(yīng)商目錄中，用于受托方入廠時的核對驗(yàn)收。

 

持有人和受托方應(yīng)當(dāng)事先約定物料采購方。產(chǎn)品生產(chǎn)使用的物料采購由持有人/受托方負(fù)責(zé)，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)供應(yīng)商管理和物料的質(zhì)量保證工作。質(zhì)量協(xié)議約定方應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求建立物料收貨、檢驗(yàn)、留樣、放行、儲存的相關(guān)程序，并按照程序?qū)ξ锪线M(jìn)行接收、檢驗(yàn)、留樣、放行、儲存等。

 

未在該目錄中的物料不得用于委托生產(chǎn)。持有人如需增補(bǔ)合格供應(yīng)商目錄和變更物料供應(yīng)商的，應(yīng)當(dāng)與受托方簽訂補(bǔ)充協(xié)議。

 

7.2返工、重新加工和回收

 

受托方應(yīng)當(dāng)制定書面的返工、重新加工和回收的管理程序，并經(jīng)雙方審核同意。

 

受托方如需要對本質(zhì)量協(xié)議涉及的產(chǎn)品進(jìn)行返工、重新加工或者回收的活動，應(yīng)當(dāng)提前告知持有人并得到其書面批準(zhǔn)后方可進(jìn)行生產(chǎn)操作。

 

受托方應(yīng)當(dāng)記錄所有的返工、重新加工和回收活動，并將其作為批記錄的一部分進(jìn)行保存。

 

8確認(rèn)與驗(yàn)證

 

8.1驗(yàn)證計劃的制度

 

受托方應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品生產(chǎn)前制定相關(guān)的驗(yàn)證計劃。

 

8.2廠房設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)

 

受托方負(fù)責(zé)對產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的相關(guān)廠房、設(shè)施、設(shè)備、計算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)和預(yù)防性維護(hù)、維修，確保其始終處于已驗(yàn)證的狀態(tài)；負(fù)責(zé)對儀器儀表進(jìn)行定期校驗(yàn)，確保其在有效期內(nèi)使用。

 

8.3工藝和分析方法驗(yàn)證

 

受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證，首次工藝驗(yàn)證通過后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，如發(fā)現(xiàn)異常情況，應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行處理。工藝驗(yàn)證方案和報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量協(xié)議雙方審核批準(zhǔn)。

 

8.4清潔驗(yàn)證

 

受托方應(yīng)當(dāng)對直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備和用具進(jìn)行清潔驗(yàn)證，以防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證的方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證或者確認(rèn)，方案和報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量協(xié)議雙方審核批準(zhǔn)。

 

9文件管理

 

9.1生產(chǎn)工藝

 

受托方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議，根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照持有人提供的技術(shù)資料，起草委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、空白批記錄等相關(guān)質(zhì)量文件，并經(jīng)雙方審核同意。

 

受托方應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作并及時、如實(shí)記錄。

 

當(dāng)任何與批準(zhǔn)的工藝規(guī)程發(fā)生偏離時，受托方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行偏差調(diào)查和處理。

 

當(dāng)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝需要變更時，雙方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。

 

受托方應(yīng)當(dāng)在符合相應(yīng)條件下根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程組織生產(chǎn)，并按規(guī)定進(jìn)行記錄。

 

9.2生產(chǎn)、檢驗(yàn)和設(shè)備記錄

 

受托方應(yīng)當(dāng)建立本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備的使用、清潔和消毒等記錄，記錄內(nèi)容包括但不限于設(shè)備狀態(tài)，使用過的所有產(chǎn)品/物料的批次信息和設(shè)備運(yùn)行狀況、運(yùn)行參數(shù)等。

 

每個批次產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄和批檢驗(yàn)記錄（包括中間產(chǎn)品檢測和產(chǎn)品放行前QC檢驗(yàn)記錄）。

 

受托方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“文件管理”要求保存所有與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的記錄。

 

9.3批生產(chǎn)記錄

 

受托方應(yīng)當(dāng)建立批生產(chǎn)記錄的管理程序，并根據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄；批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品的所有生產(chǎn)步驟。任何批記錄的變更，應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。

 

受托方應(yīng)當(dāng)按照批記錄和GMP要求完整地記錄所有的生產(chǎn)過程。

 

9.4文件管理

 

受托方應(yīng)當(dāng)妥善保存本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和發(fā)運(yùn)等相關(guān)文件和記錄，記錄至少保存至產(chǎn)品有效期后X年，文件長期保存；對本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的監(jiān)管部門檢查文書，至少保存X年。持有人有權(quán)獲得并保存該委托產(chǎn)品的檢查報告。

 

所有文件材料保存期限前X個月，受托方應(yīng)當(dāng)書面咨詢持有人相關(guān)文件的處理方式，并依據(jù)持有人指令進(jìn)行相關(guān)文件的銷毀或者轉(zhuǎn)移。

 

應(yīng)當(dāng)由持有人書面批準(zhǔn)的文件包括但不限于：工藝規(guī)程，批生產(chǎn)記錄，物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案和報告，分析方法驗(yàn)證方案和報告，產(chǎn)品投訴調(diào)查報告，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或者法律法規(guī)符合性的偏差調(diào)查報告，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或者法律法規(guī)符合性的變更資料，產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析年度報告，物料質(zhì)量回顧分析年度報告，供應(yīng)商檔案等。

 

10生產(chǎn)管理

 

10.1產(chǎn)品批號編制

 

受托方應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品批號編制程序和原則。

 

10.2生產(chǎn)日期和有效期

 

受托方應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、有效期管理程序和原則。

 

10.3生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)督

 

針對本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)活動進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。

 

11質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

 

11.1質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

 

11.1.1取樣

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方應(yīng)當(dāng)制定對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品等取樣的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并按照程序取樣。取樣應(yīng)當(dāng)具有代表性。

 

11.1.2檢驗(yàn)

 

受托方應(yīng)當(dāng)建立實(shí)驗(yàn)室控制的管理程序，確保所有的檢驗(yàn)活動在符合GMP要求的條件下進(jìn)行。

 

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，成品必須按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，其中本質(zhì)量協(xié)議涉及所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定，制定原輔料、包裝材料、中間體和成品的分析方法驗(yàn)證（轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)）方案，完成工作后形成驗(yàn)證報告。驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告應(yīng)當(dāng)由持有人批準(zhǔn)后才能用于正式生產(chǎn)產(chǎn)品的檢驗(yàn)。

 

11.1.2.1物料

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方應(yīng)當(dāng)確保所有生產(chǎn)用物料符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，只有檢驗(yàn)合格經(jīng)放行的物料才能用于產(chǎn)品生產(chǎn)。如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更的，雙方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。

 

11.1.2.2中間產(chǎn)品

 

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行并記錄所有的中間產(chǎn)品檢驗(yàn)。

 

11.1.2.3產(chǎn)品

 

產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)不符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行處理。

 

11.1.3留樣

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方應(yīng)當(dāng)根據(jù)GMP要求對物料、產(chǎn)品進(jìn)行留樣。留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的儲存條件至少保存至藥品有效期后1年，物料應(yīng)當(dāng)在規(guī)定條件下儲存至少保存至產(chǎn)品放行后2年。留樣應(yīng)當(dāng)作好相應(yīng)的記錄。

 

11.2物料和產(chǎn)品放行

 

物料放行：質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方負(fù)責(zé)物料放行，保證所有生產(chǎn)用物料符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并檢驗(yàn)合格。

 

產(chǎn)品出廠放行：受托方應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、管理系統(tǒng)以及取樣檢驗(yàn)等質(zhì)量控制措施，在產(chǎn)品放行前應(yīng)當(dāng)完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。受托方的質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審核產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄等，并做出是否出廠放行的決定。當(dāng)作出不予出廠放行決定時，受托方應(yīng)當(dāng)立即告知持有人。當(dāng)產(chǎn)品出廠放行后，受托方發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者經(jīng)藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝要求的風(fēng)險時，應(yīng)當(dāng)立即告知持有人。

 

產(chǎn)品上市放行：持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行的規(guī)程，并配備質(zhì)量受權(quán)人依據(jù)該規(guī)程對受托方出廠放行的產(chǎn)品進(jìn)行全面審核，不僅應(yīng)當(dāng)審核檢驗(yàn)結(jié)果是否符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)審核藥品生產(chǎn)過程是否符合GMP、核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝以及原料輔料包材是否符合法定要求。受托方完成生產(chǎn)放行后，將批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄等提交給持有人進(jìn)行最終審核，由持有人作出是否上市放行的決定。當(dāng)作出不予上市放行決定時，持有人應(yīng)當(dāng)立即告知受托方。

 

11.3持續(xù)穩(wěn)定性考察

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方負(fù)責(zé)對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。當(dāng)穩(wěn)定性考察樣品出現(xiàn)OOS/OOT時，雙方應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行溝通并開展調(diào)查，并對OOS按照本質(zhì)量協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行處理。

 

11.4變更控制

 

持有人是變更的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)按照國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，全面評估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對變更進(jìn)行管理。

 

雙方應(yīng)當(dāng)建立變更控制程序，明確發(fā)生的變更可能影響產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性或者法規(guī)符合性時的工作措施，并做好工作銜接與配合。受托方發(fā)起變更，應(yīng)當(dāng)提前X日通知持有人，相關(guān)變更風(fēng)險程度由持有人評估確定，變更實(shí)施前應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。持有人發(fā)起變更，應(yīng)當(dāng)提前X日書面通知受托方進(jìn)行評估和實(shí)施。

 

持有人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，并按照規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者報告，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與變更實(shí)施前藥品質(zhì)量一致的藥品。

 

11.5偏差和OOS管理

 

雙方應(yīng)當(dāng)根據(jù)GMP的要求建立偏差和OOS管理程序。與本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲存、發(fā)運(yùn)、穩(wěn)定性考察等工作中發(fā)生的偏差或者OOS，受托方應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行記錄、調(diào)查并保存。調(diào)查必須評價該偏差或者OOS對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，應(yīng)當(dāng)查找原因并采取有效的糾正預(yù)防措施。受托方應(yīng)當(dāng)將所有偏差報告報持有人審核評定。

 

對于不影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的微小偏差，由受托方進(jìn)行記錄、調(diào)查、評估和跟蹤。在產(chǎn)品放行時，持有人應(yīng)當(dāng)對所有偏差進(jìn)行審核。

 

對于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方應(yīng)當(dāng)在X日內(nèi)書面通知持有人，并自偏差或者OOS發(fā)生之日起X日內(nèi)完成調(diào)查，報持有人審核批準(zhǔn)。

 

11.6產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方負(fù)責(zé)每年對委托生產(chǎn)藥品進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，并在所定回顧周期結(jié)束后的X日內(nèi)完成報告，報持有人書面批準(zhǔn)。

 

11.7投訴與不良反應(yīng)

 

當(dāng)收到有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的投訴時，持有人應(yīng)當(dāng)會同受托方對產(chǎn)品投訴進(jìn)行調(diào)查；受托方應(yīng)當(dāng)予以配合，在X日內(nèi)完成自查報告，并報持有人批準(zhǔn)；持有人根據(jù)自查情況，對涉及質(zhì)量投訴的產(chǎn)品采取相應(yīng)的處置措施。對因生產(chǎn)環(huán)節(jié)造成的質(zhì)量缺陷，受托方應(yīng)當(dāng)制定有效的糾正和預(yù)防措施，并由持有人審核批準(zhǔn)。

 

當(dāng)受托方收集到其他產(chǎn)品的質(zhì)量投訴風(fēng)險可能涉及受托產(chǎn)品時，受托方應(yīng)當(dāng)及時通報持有人相關(guān)信息，并組織調(diào)查，建立相關(guān)的糾正預(yù)防措施，按照變更管理相關(guān)流程報持有人審核批準(zhǔn)。

 

持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，按照要求開展藥物警戒工作。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)經(jīng)常考察本單位的藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，應(yīng)當(dāng)及時按照要求報告。質(zhì)量投訴由持有人負(fù)責(zé)，受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合，受托方在收到投訴后，應(yīng)當(dāng)及時告知持有人。

 

12產(chǎn)品儲存、發(fā)運(yùn)與召回

 

12.1產(chǎn)品儲存

 

受托方應(yīng)當(dāng)對物料及產(chǎn)品的儲存條件進(jìn)行有效監(jiān)控和維護(hù)，對生產(chǎn)用物料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品按照標(biāo)識的儲存條件進(jìn)行儲存，并應(yīng)當(dāng)符合GMP要求。

 

12.2發(fā)運(yùn)

 

產(chǎn)品由持有人上市放行后，按照合同約定將產(chǎn)品運(yùn)輸至持有人指定地點(diǎn)。在產(chǎn)品的儲存和發(fā)運(yùn)期間，受托方應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，確保產(chǎn)品沒有混淆、差錯、污染和交叉污染的風(fēng)險，確保產(chǎn)品在儲存和運(yùn)輸過程中符合GMP要求。受托方應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，以確保產(chǎn)品包裝的完整性。

 

12.3召回

 

持有人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的召回工作，作出是否對相關(guān)批次產(chǎn)品進(jìn)行召回的決定。受托方應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)信息并予以配合召回工作。

 

受托方有合理依據(jù)認(rèn)為應(yīng)當(dāng)召回本質(zhì)量協(xié)議涉及的相關(guān)批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)以書面形式向持有人陳述意見并說明原因。

 

13現(xiàn)場審核

 

持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場審核，確保其具備本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理能力。在對受托方資質(zhì)確認(rèn)審核通過后，持有人應(yīng)當(dāng)至少每年對受托方進(jìn)行一次現(xiàn)場審核，對疫苗受托方應(yīng)當(dāng)每季度進(jìn)行一次現(xiàn)場審核，對其他高風(fēng)險品種受托方每半年進(jìn)行一次現(xiàn)場審核。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量安全風(fēng)險等必要情況時，持有人應(yīng)當(dāng)立即對受托方進(jìn)行有因?qū)徍?。受托方?yīng)當(dāng)積極配合持有人進(jìn)行現(xiàn)場審核。

 

在審核過程中，持有人應(yīng)當(dāng)遵守受托方的制度、程序和安全保密工作要求。

 

持有人在現(xiàn)場審核過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)，受托方應(yīng)當(dāng)積極整改，制定整改計劃，明確糾正預(yù)防措施，在審核結(jié)束后X日內(nèi)報持有人審核批準(zhǔn)，整改完成后X日內(nèi)持有人進(jìn)行審核確認(rèn)。

 

14合規(guī)性支持

 

當(dāng)持有人需要獲得產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)資料用于藥品監(jiān)管部門檢查、產(chǎn)品注冊申報等情形時，受托方應(yīng)當(dāng)配合提供相關(guān)資料，包括但不限于產(chǎn)品研究資料、分析方法驗(yàn)證報告、工藝驗(yàn)證報告等。

 

持有人負(fù)責(zé)將藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險管理等情況按照規(guī)定進(jìn)行年度報告，負(fù)責(zé)建立并實(shí)施藥品追溯制度、實(shí)施短缺藥品停產(chǎn)報告，受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合。

 

15監(jiān)管部門監(jiān)督檢查

 

如果受托方或者持有人接到監(jiān)管部門對相關(guān)產(chǎn)品或者場地進(jìn)行監(jiān)督檢查的通知時，應(yīng)當(dāng)在X日內(nèi)及時告知持有人，并在監(jiān)督檢查結(jié)束后X日內(nèi)將檢查情況書面報告持有人。

 

持有人在接受藥品監(jiān)管部門監(jiān)督檢查時，如需提供委托生產(chǎn)相關(guān)資料的，受托方應(yīng)當(dāng)配合提供；需要開展現(xiàn)場檢查時，受托方應(yīng)當(dāng)予以配合。

 

在監(jiān)督檢查過程中，如有需要，一方應(yīng)當(dāng)積極協(xié)助另一方接受監(jiān)督檢查。

 

16質(zhì)量爭議解決

 

當(dāng)委托生產(chǎn)相關(guān)產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量爭議，雙方應(yīng)當(dāng)遵循藥品法律法規(guī)規(guī)章規(guī)定、GMP要求和質(zhì)量協(xié)議約定進(jìn)行解決。

 

16.1雙方應(yīng)當(dāng)直接溝通，確認(rèn)事件的實(shí)際情況。

 

16.2受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查并出具完整的調(diào)查報告。調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述事件經(jīng)過、發(fā)生原因、調(diào)查結(jié)果和相關(guān)證據(jù)等。調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)報持有人審核批準(zhǔn)。雙方根據(jù)調(diào)查報告協(xié)商解決。

 

16.3質(zhì)量爭議無法協(xié)商解決的，雙方應(yīng)當(dāng)選擇第三方進(jìn)行評估和判定，并根據(jù)第三方評估判定結(jié)果商定解決。

 

16.4持有人負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)產(chǎn)品的最終處理。

 

16.5其他情形。

 

17期限

 

本質(zhì)量協(xié)議自簽訂之日起生效，在委托生產(chǎn)期間持續(xù)有效。

 

如雙方停止委托生產(chǎn)，本質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)至少保存至最后一批上市放行的藥品有效期后一年。

 

需要變更本質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容的，雙方應(yīng)當(dāng)協(xié)商一致并重新簽署，舊版質(zhì)量協(xié)議隨新版質(zhì)量協(xié)議的執(zhí)行自動失效。

 

18變更歷史

 

19 簽名

 

附件 2

附3

注：持有人和受托方所有責(zé)任包括但不限于上述責(zé)任清單內(nèi)容。