為加快境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品研發(fā)上市進(jìn)程，配合《藥品注冊(cè)管理辦法》（總局令第27號(hào)）及其配套文件《境外已上市境內(nèi)未上市藥品臨床技術(shù)要求》貫徹實(shí)施，我中心起草了《境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》，現(xiàn)向社會(huì)各界征求意見(jiàn)。
征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。
聯(lián)系人：張耀，張蕓，程思綺
聯(lián)系方式：zhangyun@cde.org.cn,chengsq@cde.org.cn
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
2020年9月21日
境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）
一、背景
境外已上市化學(xué)藥品的仿制或進(jìn)口，是解決我國(guó)患者對(duì)臨床需求領(lǐng)域藥品可獲得性和可及性的重要手段。為加快境外已上市境內(nèi)未上市仿制藥品和原研藥品研發(fā)上市進(jìn)程，加強(qiáng)科學(xué)監(jiān)管，提高審評(píng)審批質(zhì)量和效率，依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（總局令第27號(hào)）及其配套文件，制定化學(xué)藥品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求，為工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供研發(fā)和審評(píng)的技術(shù)參考。
二、適用范圍
本技術(shù)要求適用于境外已上市境內(nèi)未上市的化學(xué)藥品，主要包括兩類情形：（1）境內(nèi)申請(qǐng)人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品，即化學(xué)藥品3類；（2）境外上市的藥品申請(qǐng)?jiān)诰硟?nèi)上市，即化學(xué)藥品5類（不適用于原研藥品已在境內(nèi)上市的化學(xué)藥品5.2類）。
三、藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)基本考慮
本技術(shù)要求是藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的基本技術(shù)要求。申請(qǐng)人作為申報(bào)產(chǎn)品的責(zé)任主體，對(duì)產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)、質(zhì)量可控性、安全性和合規(guī)性等應(yīng)有全面、準(zhǔn)確的了解，并開(kāi)展相應(yīng)的研究工作。申請(qǐng)人需結(jié)合產(chǎn)品特性，參照本技術(shù)要求及國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指南開(kāi)展藥學(xué)研究，按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》格式編號(hào)和項(xiàng)目順序整理，提交全面、完整的藥學(xué)研究資料。
對(duì)于化學(xué)藥品3類和5.2類注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人應(yīng)全面了解參比制劑上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況，評(píng)價(jià)和確認(rèn)其臨床價(jià)值。按照《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》提交參比制劑遴選申請(qǐng)，或按照國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》選擇合適的參比制劑。仿制藥的活性成份、劑型、適應(yīng)癥和給藥途徑應(yīng)與參比制劑一致。仿制藥的質(zhì)量應(yīng)與參比制劑保持一致。
申請(qǐng)人應(yīng)首先充分調(diào)研參比制劑公開(kāi)信息（如國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)文件、藥品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽和/或文獻(xiàn)資料），進(jìn)行處方解析，明確產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況，分析確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。通過(guò)處方工藝與質(zhì)量研究，充分評(píng)估原料藥、輔料和包裝系統(tǒng)相關(guān)特性對(duì)制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，明確關(guān)鍵物料屬性；研究與評(píng)價(jià)工藝參數(shù)，確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立有效的工藝過(guò)程控制。申請(qǐng)人應(yīng)以多批參比制劑為對(duì)照進(jìn)行質(zhì)量研究，保證自制制劑與參比制劑質(zhì)量一致。對(duì)于參比制劑確無(wú)法獲得的情形，建議按照國(guó)際通行和國(guó)內(nèi)現(xiàn)行相關(guān)的藥學(xué)研究技術(shù)指南開(kāi)展研究。通過(guò)加強(qiáng)對(duì)原料藥、輔料和包裝系統(tǒng)控制、工藝過(guò)程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制等，使設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的生產(chǎn)工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品。
對(duì)于化學(xué)藥品5類注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人應(yīng)提交獲批上市的全套藥學(xué)研究資料，匯總首次上市后至申報(bào)進(jìn)口期間發(fā)生的工藝改進(jìn)、質(zhì)量提升等藥學(xué)重大變更研究資料。必要時(shí)需關(guān)注進(jìn)口注冊(cè)樣品與關(guān)鍵臨床批樣品的質(zhì)量對(duì)比。
藥品生產(chǎn)應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），通過(guò)不斷完善藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，降低影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素，使藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合藥品質(zhì)量要求。
申請(qǐng)人應(yīng)加強(qiáng)藥品生命周期的管理，藥品研發(fā)上市后仍需持續(xù)關(guān)注物料屬性、處方工藝、生產(chǎn)設(shè)備、批量等因素對(duì)藥品質(zhì)量的潛在影響，不斷完善對(duì)物料關(guān)鍵屬性的控制、過(guò)程控制和產(chǎn)品質(zhì)量控制，推動(dòng)藥品質(zhì)量的不斷提升。
本技術(shù)要求的起草是基于當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥學(xué)研究和科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，本技術(shù)要求將不斷修訂完善。
四、化學(xué)藥品3類研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求
（一）原料藥技術(shù)要求
1. 生產(chǎn)工藝
原料藥生產(chǎn)應(yīng)遵循生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、能夠持續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量合格的原則。原料藥生產(chǎn)工藝研究與評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容包括起始物料選擇與質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)、工藝過(guò)程控制和工藝驗(yàn)證等。申請(qǐng)人對(duì)每一階段的研究目的應(yīng)有清晰的認(rèn)識(shí)，對(duì)生產(chǎn)工藝有整體的理解，以便科學(xué)合理地開(kāi)展研究并獲得符合藥品質(zhì)量要求的原料藥。
1.1起始物料選擇與質(zhì)量控制
根據(jù)從源頭開(kāi)始全程控制藥品質(zhì)量的考慮，起始物料的選擇應(yīng)參考ICH Q11和歐盟相關(guān)技術(shù)要求。對(duì)以發(fā)酵或植物提取為基礎(chǔ)的半合成原料藥，一般需考慮從微生物或植物開(kāi)始描述生產(chǎn)工藝。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)起始物料選擇的合理性進(jìn)行評(píng)估與確認(rèn)。
起始物料應(yīng)有穩(wěn)定的、能夠滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來(lái)源。起始物料供應(yīng)商應(yīng)具備完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制管理體系，必要時(shí)應(yīng)符合GMP要求。若起始物料來(lái)自多家供應(yīng)商，建議申請(qǐng)人參照《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求開(kāi)展研究。
申請(qǐng)人應(yīng)建立合理的起始物料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)越靠近終產(chǎn)品的起始物料，其質(zhì)量控制要求一般應(yīng)更加嚴(yán)格。對(duì)合成多肽類藥物起始物料的保護(hù)氨基酸，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括手性純度檢查項(xiàng)。
對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜的起始物料，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合起始物料的生產(chǎn)工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)（包括毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和元素雜質(zhì)等）進(jìn)行全面的分析。申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)研究雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量，包括對(duì)主要雜質(zhì)的生成、轉(zhuǎn)化和清除，有效控制起始物料的雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、分析方法和限度，對(duì)分析方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
1.2生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)
通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)資料的充分調(diào)研，申請(qǐng)人可以了解原料藥的基本生產(chǎn)工藝信息和關(guān)鍵質(zhì)量屬性。結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和控制策略，選擇科學(xué)合理的工藝路線。通過(guò)實(shí)驗(yàn)室小試、中試放大和商業(yè)化生產(chǎn)，逐步加深對(duì)整個(gè)生產(chǎn)工藝的理解，不斷優(yōu)化工藝路線，積累更多的工藝知識(shí)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量要求產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。
原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括影響產(chǎn)品定性、純度和穩(wěn)定性的屬性或特征。關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制策略通常包括：（1）將其訂入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)最終原料藥的檢測(cè)和/或通過(guò)上游控制加以確定；（2）不將其訂入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但可以通過(guò)上游控制來(lái)提供質(zhì)量保證。上游控制一般可以采用在線檢測(cè)，或通過(guò)對(duì)工藝參數(shù)和/或生產(chǎn)過(guò)程中的物料屬性測(cè)定，預(yù)測(cè)原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。雜質(zhì)因其可能會(huì)對(duì)藥物制劑的安全性產(chǎn)生影響，屬于原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
對(duì)于多晶型藥物，申請(qǐng)人應(yīng)在生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)階段通過(guò)精制工藝的優(yōu)化和篩選制備優(yōu)勢(shì)穩(wěn)態(tài)晶型。對(duì)于多晶型難溶性藥物，申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注晶型工藝的持續(xù)穩(wěn)定，避免藥品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)混晶，保證原料藥批間的晶型一致性。
對(duì)于存在致突變雜質(zhì)（如亞硝胺類雜質(zhì)）生成的生產(chǎn)工藝。申請(qǐng)人應(yīng)首先選擇可以避免亞硝胺類雜質(zhì)生成的生產(chǎn)工藝。若生產(chǎn)工藝無(wú)法避免亞硝胺類雜質(zhì)生成時(shí)，可以通過(guò)制定詳細(xì)的過(guò)程控制策略，保證生產(chǎn)過(guò)程有關(guān)亞硝胺類雜質(zhì)的質(zhì)量控制有效且符合相關(guān)要求。
1.3工藝過(guò)程控制
原料藥工藝過(guò)程控制包括關(guān)鍵工藝步驟及其關(guān)鍵工藝工藝參數(shù)和中間體控制。
關(guān)鍵工藝步驟的終點(diǎn)判斷和控制手段均應(yīng)有數(shù)據(jù)支持。關(guān)鍵工藝參數(shù)與原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)，通常申請(qǐng)人應(yīng)在原料藥生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)階段對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，基于工藝耐用性研究結(jié)果或歷史數(shù)據(jù)加以確定，規(guī)定可使生產(chǎn)重復(fù)操作所需的變化范圍。若涉及引入新手性中心的合成反應(yīng)，申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)提供異構(gòu)體雜質(zhì)的分析方法與控制策略。
對(duì)于已分離的中間體，申請(qǐng)人應(yīng)制定包括檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并說(shuō)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的依據(jù)。關(guān)鍵中間體的主要質(zhì)控方法（如雜質(zhì)控制方法）應(yīng)進(jìn)行包括專屬性和靈敏度等的方法學(xué)驗(yàn)證。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)轉(zhuǎn)化和清除研究結(jié)果，為原料藥過(guò)程控制提供雜質(zhì)限度制定的合理依據(jù)。
1.4工藝驗(yàn)證
申請(qǐng)人應(yīng)在原料藥上市申請(qǐng)前完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，提交工藝驗(yàn)證方案、工藝驗(yàn)證報(bào)告、代表性批次批生產(chǎn)記錄和生產(chǎn)工藝信息表。
原料藥無(wú)菌工藝驗(yàn)證應(yīng)參照已發(fā)布的《無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無(wú)菌原料藥）》等相關(guān)指南執(zhí)行。
原料藥注冊(cè)批生產(chǎn)批量應(yīng)至少滿足1批工藝驗(yàn)證或擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量的制劑生產(chǎn)需求，并與實(shí)際生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)能匹配。
2.特性鑒定
2.1結(jié)構(gòu)確證
原料藥結(jié)構(gòu)確證分析測(cè)試方法包括紫外可見(jiàn)吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振波譜、質(zhì)譜、元素分析、比旋度、X-射線單晶衍射和/或X-射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱重分析和圓二色譜等。申請(qǐng)人可以結(jié)合工藝路線和多種分析測(cè)試方法對(duì)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合解析。對(duì)可能含有立體構(gòu)型、多晶型、結(jié)晶水和/或結(jié)晶溶劑等的原料藥，建議采用合適的分析測(cè)試方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。
申請(qǐng)人可以將結(jié)構(gòu)確證樣品與藥典收載的對(duì)照品或已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，確證原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的一致性。對(duì)于不能獲取藥典收載的對(duì)照品或與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的，建議對(duì)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行系統(tǒng)研究與確證。結(jié)構(gòu)確證樣品通常應(yīng)明確精制條件，說(shuō)明其純度。對(duì)藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響的多晶型藥物，需研究證明批間的晶型一致性和晶型在放置過(guò)程的穩(wěn)定性。共晶藥物具有特殊的理化性質(zhì)、確定的組分和化學(xué)計(jì)量比，可以通過(guò)X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、固相核磁共振波譜、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和/或晶體形態(tài)等分析方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。
2.2雜質(zhì)譜分析
原料藥的雜質(zhì)譜分析包括工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)。申請(qǐng)人可以結(jié)合原料藥的生產(chǎn)工藝、反應(yīng)機(jī)理、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其降解途徑、藥典標(biāo)準(zhǔn)和/或其他文獻(xiàn)等全面分析潛在的雜質(zhì)和雜質(zhì)來(lái)源。
工藝雜質(zhì)指生產(chǎn)工藝過(guò)程引入的雜質(zhì)，包括起始物料及其引入的雜質(zhì)、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物、殘留的試劑/溶劑/催化劑和元素雜質(zhì)等。
藥物可通過(guò)水解、氧化、開(kāi)環(huán)、聚合等降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)。降解雜質(zhì)與原料藥的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，申請(qǐng)人可以通過(guò)原料藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)收載的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)和穩(wěn)定性考察等手段分析可能的降解雜質(zhì)及其降解途徑，通過(guò)工藝控制、采用合適的包裝和貯藏條件，減少降解雜質(zhì)的生成。
3.原料藥的質(zhì)量控制
3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)。符合標(biāo)準(zhǔn)是指按照擬定的分析方法檢測(cè)，結(jié)果符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。
原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對(duì)性，能夠反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)控制項(xiàng)目一般包括但不限于性狀、鑒別、檢查與含量（效價(jià)）測(cè)定。檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮到原料藥的安全性、有效性和純度/效價(jià)，包括pH值/酸堿度、溶液的澄清度與顏色、一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、熾灼殘?jiān)龋?、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、致突變雜質(zhì)（包括亞硝胺類雜質(zhì)）、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、干燥失重/水分、細(xì)菌內(nèi)毒素和/或微生物限度等。隨著原料藥生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定，通過(guò)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)數(shù)據(jù)的積累和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)知的逐步提高，申請(qǐng)人應(yīng)不斷調(diào)整和完善原料藥的質(zhì)量控制。
對(duì)于尚未收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，申請(qǐng)人可以參考ICH Q2和Q6A等指導(dǎo)原則，根據(jù)與參比制劑質(zhì)量一致的需要，合理擬定原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目和可接受標(biāo)準(zhǔn)，提供充分的支持性試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料。
對(duì)于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的原料藥，申請(qǐng)人可以首先考慮選用藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目和分析方法。分析方法學(xué)應(yīng)重點(diǎn)驗(yàn)證藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法和條件是否適用，若研究結(jié)果表明方法適用，申請(qǐng)人可沿用藥典標(biāo)準(zhǔn)分析方法；若需建立新的分析方法，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證，并證明新方法不劣于藥典方法。對(duì)于已收載在中國(guó)藥典的原料藥，質(zhì)量指標(biāo)一般不低于中國(guó)藥典要求。
3.2質(zhì)量研究
申請(qǐng)人可參考ICH指導(dǎo)原則（Q2、Q3A、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》等，以及中國(guó)藥典四部通則進(jìn)行原料藥的質(zhì)量研究,提供原料藥質(zhì)量研究資料，包括代表性樣品的典型圖譜。分析方法應(yīng)按照中國(guó)藥典和ICH指導(dǎo)原則進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證。
（1）有關(guān)物質(zhì)
申請(qǐng)人應(yīng)在雜質(zhì)譜分析全面的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，科學(xué)選擇有關(guān)物質(zhì)分析方法，并對(duì)其進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證。
對(duì)于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合原料藥工藝路線分析藥典標(biāo)準(zhǔn)分析方法的適用性，擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法分離檢出能力和雜質(zhì)控制要求應(yīng)不低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人可以在原料藥中加入限度濃度的雜質(zhì)對(duì)照品，證明擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法可以單獨(dú)分離目標(biāo)雜質(zhì)和/或使雜質(zhì)與主成分有效分離；對(duì)于藥典標(biāo)準(zhǔn)尚未收載的，可以采用富含雜質(zhì)的樣品（如粗品或粗品母液、適當(dāng)降解樣品、穩(wěn)定性末期樣品等），對(duì)色譜條件進(jìn)行比較優(yōu)選研究，根據(jù)對(duì)雜質(zhì)的檢出能力選擇適宜的色譜條件，建立有關(guān)物質(zhì)分析方法，并采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
測(cè)定雜質(zhì)含量時(shí)，申請(qǐng)人可以選擇雜質(zhì)對(duì)照品法（外標(biāo)法或內(nèi)標(biāo)法）、加校正因子的主成分自身對(duì)照法和不加校正因子的主成分自身對(duì)照法。對(duì)于加校正因子與不加校正因子的主成分自身對(duì)照法，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行研究。
對(duì)映異構(gòu)體需采用手性色譜分析方法進(jìn)行研究。
（2）致突變雜質(zhì)
根據(jù)起始物料和原料藥的生產(chǎn)工藝和降解途徑，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)原料藥潛在的致突變雜質(zhì)進(jìn)行分析與研究，參考ICH M7制定合理的控制策略。對(duì)于晚期腫瘤用藥，基于目標(biāo)制劑的適應(yīng)癥與用藥人群的特殊性，申請(qǐng)人可參考ICH M7與S9制定致突變雜質(zhì)的控制策略。亞硝胺類雜質(zhì)參照發(fā)布的《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》執(zhí)行。
（3）元素雜質(zhì)
參考ICH Q3D指導(dǎo)原則，通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，申請(qǐng)人可以評(píng)估是否有來(lái)源于原料藥的元素雜質(zhì)，包括起始物料和原料藥工藝過(guò)程添加的催化劑和無(wú)機(jī)試劑、生產(chǎn)設(shè)備和包裝系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì)等。申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估這些來(lái)源的元素雜質(zhì)對(duì)制劑的影響，制定合理控制策略。
3.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度制定
對(duì)于已收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)的，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)藥典方法進(jìn)行比較研究，確定合理的分析方法，按照與參比制劑質(zhì)量一致的要求，制定合理的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可接受限度。
對(duì)于尚未收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)結(jié)合用原料藥制備的自制制劑與參比制劑進(jìn)行的質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果，擬定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可接受限度。
與安全性相關(guān)的質(zhì)量控制檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)依據(jù)支持，滿足制劑生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。
有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目一般應(yīng)包括已知特定雜質(zhì)、未知單個(gè)雜質(zhì)和總雜。有關(guān)物質(zhì)的可接受限度通常應(yīng)符合ICH Q3A和/或歐盟抗生素指導(dǎo)原則等要求，必要時(shí)申請(qǐng)人需提供安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)論證雜質(zhì)的安全性。
4. 穩(wěn)定性
原料藥的穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。
申請(qǐng)人可參考ICH Q1A、Q1B和《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開(kāi)展穩(wěn)定性研究。
提交原料藥注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人一般應(yīng)提供3批樣品6個(gè)月加速試驗(yàn)和不少于6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究資料（包括典型圖譜）。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行,試驗(yàn)樣品應(yīng)為能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的注冊(cè)批次。
通常應(yīng)提交穩(wěn)定性試驗(yàn)方案和穩(wěn)定性承諾。
對(duì)于液體原料藥，申請(qǐng)人應(yīng)開(kāi)展包材相容性研究。
（二）制劑技術(shù)要求
1. 處方工藝
申請(qǐng)人應(yīng)在充分了解參比制劑的基礎(chǔ)上，結(jié)合參比制劑的臨床應(yīng)用、藥代動(dòng)力學(xué)等特點(diǎn)，基于安全性和有效性評(píng)估確定產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)目標(biāo)，并根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況及相關(guān)研究結(jié)果，確定所開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。通過(guò)處方工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，明確原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)和生產(chǎn)過(guò)程對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起重要作用的影響因素，建立相應(yīng)的物料控制、工藝過(guò)程控制等控制策略。通過(guò)處方工藝研究，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出可持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量要求產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。
對(duì)已開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究的產(chǎn)品批次，申請(qǐng)人需提供關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批、人體生物等效性試驗(yàn)批等批處方和工藝信息。擬上市產(chǎn)品的處方工藝原則上應(yīng)與已確證臨床等效的批次處方工藝保持一致。
1.1處方
（1）原料藥
申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性等進(jìn)行研究，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則，充分評(píng)估原料藥相關(guān)特性對(duì)制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，明確其關(guān)鍵物料屬性。原料藥理化性質(zhì)和生物學(xué)特性主要包括但不限于溶解度、粒度分布、晶型、水分、穩(wěn)定性和滲透性等。
（2）輔料
申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合輔料在制劑中的作用，評(píng)估輔料相關(guān)特性對(duì)制劑性能和生產(chǎn)工藝的潛在影響，說(shuō)明輔料種類和用量的選擇依據(jù)。
通常應(yīng)根據(jù)參比制劑的處方組成，選擇與參比制劑種類一致的輔料，也可以根據(jù)研究情況選擇合適的輔料但需提供充分依據(jù)。輔料的用量或濃度通常需符合FDA IID限度要求，或提供充分依據(jù)。應(yīng)特別關(guān)注用于兒童制劑的輔料種類及用量合理性。
（3）處方設(shè)計(jì)
申請(qǐng)人應(yīng)深入調(diào)研參比制劑的公開(kāi)信息，通過(guò)處方解析等確定產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況。若能夠獲得參比制劑處方組成，可提供處方組成及其來(lái)源，作為產(chǎn)品處方設(shè)計(jì)的依據(jù)。申請(qǐng)人可以參考ICH Q8開(kāi)發(fā)制劑產(chǎn)品處方工藝，充分評(píng)估原輔料相關(guān)特性對(duì)制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的潛在影響，考察并確定對(duì)制劑產(chǎn)品性能和質(zhì)量起關(guān)鍵作用的處方因素。
建議申請(qǐng)人在處方開(kāi)發(fā)中考慮擬采用生產(chǎn)工藝對(duì)制劑產(chǎn)品性能和質(zhì)量的影響。如產(chǎn)品涉及特殊設(shè)計(jì)，申請(qǐng)人應(yīng)提供設(shè)計(jì)依據(jù)及支持性研究數(shù)據(jù)。申請(qǐng)人需闡明產(chǎn)品從處方設(shè)計(jì)初期到最終商業(yè)化生產(chǎn)的處方演變過(guò)程。
過(guò)量投料參考ICH Q8相關(guān)要求。
1.2工藝研究
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的劑型特點(diǎn)，結(jié)合制劑的處方特征和已有知識(shí)對(duì)工藝進(jìn)行選擇。參考ICH Q8開(kāi)展產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)。必要時(shí)應(yīng)對(duì)中間產(chǎn)品的暫存條件和暫存期限進(jìn)行同步考察。
滅菌/無(wú)菌工藝的研究和選擇參考國(guó)內(nèi)外滅菌/無(wú)菌工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則。注射劑還應(yīng)參考《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》、《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南》等。
1.3過(guò)程控制
制劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程控制需建立在深入的工藝研究基礎(chǔ)之上。申請(qǐng)人應(yīng)基于已有的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、知識(shí)以及相關(guān)研究結(jié)果確認(rèn)關(guān)鍵生產(chǎn)工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及其可接受范圍，并對(duì)關(guān)鍵中間產(chǎn)品制定控制標(biāo)準(zhǔn)。列出所有關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)控制范圍，提供研究數(shù)據(jù)支持關(guān)鍵工藝步驟確定的合理性和工藝參數(shù)控制范圍的合理性。
1.4工藝驗(yàn)證
制劑產(chǎn)品上市許可申請(qǐng)前，申請(qǐng)人通常應(yīng)完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，提交工藝驗(yàn)證方案、工藝驗(yàn)證報(bào)告、代表性批次批生產(chǎn)記錄和生產(chǎn)工藝信息表。
工藝驗(yàn)證階段建議增加取樣頻率和取樣數(shù)量，以支持產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。
無(wú)菌制劑應(yīng)按相關(guān)指導(dǎo)原則要求開(kāi)展滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證，提供驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證應(yīng)支持?jǐn)M定商業(yè)化生產(chǎn)批量產(chǎn)品生產(chǎn)符合要求。
1.5生產(chǎn)批量
仿制藥注冊(cè)批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。人體生物等效性試驗(yàn)批樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)，處方、工藝、生產(chǎn)設(shè)備原則上應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)保持一致。
制劑產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)中如存在分亞批情況，申請(qǐng)人應(yīng)研究制定亞批的質(zhì)控要求，在工藝研發(fā)和驗(yàn)證期間論證分亞批的必要性和分亞批控制策略的合理性。申請(qǐng)人在證明生產(chǎn)過(guò)程中各亞批間質(zhì)量均一的基礎(chǔ)上方可將多個(gè)亞批合并為一個(gè)批次。亞批組成與成品批次的對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)該明確，必要時(shí)申請(qǐng)人應(yīng)開(kāi)展亞批保存時(shí)限研究。
2.原輔包質(zhì)量控制
2.1原料藥
申請(qǐng)人如使用外購(gòu)原料藥進(jìn)行制劑產(chǎn)品生產(chǎn)，需結(jié)合原料藥生產(chǎn)商提供的工藝路線對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評(píng)估，制定原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以達(dá)到自制制劑與參比制劑質(zhì)量一致的目的。如原料藥的晶型和/或粒度分布對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，應(yīng)被納入原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)并制定專屬的檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行控制。原料藥粒度分布限度的制定應(yīng)以人體生物等效性試驗(yàn)批次和工藝驗(yàn)證批次樣品使用的原料藥粒度分布的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)作為限度制定依據(jù)。
申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)原料藥供應(yīng)商和原料藥質(zhì)量進(jìn)行全面的審計(jì)和評(píng)估，并在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，申請(qǐng)人需按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和申報(bào)。
2.2輔料
所用輔料應(yīng)符合制劑產(chǎn)品劑型的要求。申請(qǐng)人應(yīng)明確關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制情況，制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，輔料應(yīng)符合中國(guó)藥典要求，或USP、EP、JP要求。對(duì)于特殊輔料，申請(qǐng)人需注意輔料批間差異對(duì)藥品質(zhì)量的影響，基于風(fēng)險(xiǎn)建立合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。來(lái)源于動(dòng)物的輔料應(yīng)有BSE/TSE風(fēng)險(xiǎn)聲明。
2.3直接接觸藥品的包裝材料和容器
直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國(guó)家藥監(jiān)局頒布的藥包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP要求。
申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)參比制劑的包裝系統(tǒng)，結(jié)合擬開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的特性和臨床使用情況，選擇能夠保證藥品質(zhì)量的包裝系統(tǒng)。如所選內(nèi)包材材質(zhì)與參比制劑不一致，應(yīng)提供相關(guān)支持性研究資料。
根據(jù)制劑品種給藥途徑和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，申請(qǐng)人應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則或規(guī)范對(duì)所選擇的包裝材料和容器進(jìn)行相容性和功能性研究與評(píng)價(jià)；根據(jù)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。
3.制劑的質(zhì)量控制
3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
建議申請(qǐng)人根據(jù)制劑產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)制定制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供制定制劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所依據(jù)的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料。產(chǎn)品的目標(biāo)質(zhì)量概況是確定制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的依據(jù)。制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一般包括但不限于性狀、鑒別、含量、有關(guān)物質(zhì)（包括異構(gòu)體雜質(zhì)）、致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、微生物限度、無(wú)菌和含量測(cè)定等。
對(duì)于尚未收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)的制劑，申請(qǐng)人可以參考ICH Q2和Q6A等指導(dǎo)原則，根據(jù)與參比制劑質(zhì)量一致的需要，合理設(shè)定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目和可接受標(biāo)準(zhǔn)，提供充分的支持性試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料。
對(duì)于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的制劑，申請(qǐng)人可以首先考慮選用藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目和分析方法。分析方法學(xué)應(yīng)重點(diǎn)驗(yàn)證藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法和條件是否適用，若研究結(jié)果表明方法適用，申請(qǐng)人可沿用藥典標(biāo)準(zhǔn)分析方法；若需建立新的檢測(cè)方法，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證，并證明新方法不劣于藥典方法。對(duì)于已收載在中國(guó)藥典的制劑，質(zhì)量指標(biāo)一般不低于中國(guó)藥典要求。
3.2質(zhì)量研究
申請(qǐng)人可參考ICH指導(dǎo)原則（Q2、Q3B、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》等，以及中國(guó)藥典四部通則進(jìn)行制劑產(chǎn)品的質(zhì)量研究,提供制劑質(zhì)量研究資料，包括代表性樣品的典型圖譜。分析方法應(yīng)按照中國(guó)藥典和ICH指導(dǎo)原則進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證。
（1）有關(guān)物質(zhì)
對(duì)制劑中有關(guān)物質(zhì)的研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注降解產(chǎn)物。降解產(chǎn)物包括原料藥的降解產(chǎn)物、原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需在制劑中進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但需關(guān)注工藝雜質(zhì)是否對(duì)降解產(chǎn)物檢出產(chǎn)生干擾。申請(qǐng)人應(yīng)在全面分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，科學(xué)選擇有關(guān)物質(zhì)分析方法，對(duì)其進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證。
對(duì)于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的，申請(qǐng)人應(yīng)分析藥典標(biāo)準(zhǔn)分析方法的適用性，擬定的制劑產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)分析方法的分離檢出能力和雜質(zhì)控制要求應(yīng)不低于藥典標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人可以在制劑中加入限度濃度的雜質(zhì)對(duì)照品，證明擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法可以單獨(dú)分離目標(biāo)雜質(zhì)和/或使其主成分有效分離；對(duì)于藥典標(biāo)準(zhǔn)尚未收載的，可以采用富含雜質(zhì)的樣品（如適當(dāng)降解樣品、穩(wěn)定性效期末樣品等），對(duì)色譜條件進(jìn)行比較優(yōu)選研究，根據(jù)對(duì)雜質(zhì)的檢出能力選擇適宜的色譜條件，建立有關(guān)物質(zhì)分析方法，并采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
對(duì)于輔料、溶劑和/或復(fù)雜基質(zhì)可能對(duì)雜質(zhì)檢測(cè)產(chǎn)生影響的分析方法，申請(qǐng)人應(yīng)研究確定合理的輔料溶劑峰扣除方法。雜質(zhì)含量測(cè)定如采用加校正因子和不加校正因子的主成分自身對(duì)照法，應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行研究。
對(duì)映異構(gòu)體需采用手性色譜分析方法進(jìn)行研究。
（2）致突變雜質(zhì)
通過(guò)對(duì)參比制劑和相關(guān)文獻(xiàn)的了解，根據(jù)制劑的生產(chǎn)工藝和降解途徑，對(duì)制劑中潛在的致突變雜質(zhì)進(jìn)行分析和研究，參考ICH M7制定合理的控制策略。對(duì)于晚期腫瘤用藥，需基于適應(yīng)癥與用藥人群，參考ICH M7與S9制定致突變雜質(zhì)的控制策略。亞硝胺類雜質(zhì)參照發(fā)布的《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》執(zhí)行。
（3）元素雜質(zhì)
參照ICH Q3D指導(dǎo)原則，通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。腹膜透析液、腸外營(yíng)養(yǎng)類注射劑或參比制劑已標(biāo)識(shí)鋁元素含量的，仿制藥應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定鋁元素檢查項(xiàng)。
（4）溶出度
申請(qǐng)人可基于參比制劑的溶出特性開(kāi)發(fā)建立溶出度方法。如采用藥典標(biāo)準(zhǔn)、FDA溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)或日本IF文件等公開(kāi)途徑已公布溶出度方法，建議申請(qǐng)人開(kāi)展方法適用性研究；如不采用已公布溶出方法，則需提供相應(yīng)依據(jù)；如缺乏可參考的溶出度試驗(yàn)方法，建議申請(qǐng)人基于藥物pH-溶解度曲線、漏槽條件等信息，參考相關(guān)溶出度技術(shù)指導(dǎo)原則并結(jié)合制劑產(chǎn)品特性開(kāi)發(fā)溶出度方法。研究中需關(guān)注方法區(qū)分力的考察。
3.3質(zhì)量對(duì)比研究
自制制劑應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比（含雜質(zhì)譜對(duì)比），兩者質(zhì)量應(yīng)一致。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，充分考察與制劑產(chǎn)品緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
原則上自制制劑的雜質(zhì)種類和含量均應(yīng)不超過(guò)參比制劑。若自制制劑出現(xiàn)超過(guò)鑒定限度或界定限度的新雜質(zhì)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)分析其產(chǎn)生原因，采取相應(yīng)措施降低雜質(zhì)含量，必要時(shí)需提供安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)論證雜質(zhì)的安全性。
參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求開(kāi)展自制制劑和參比制劑的溶出曲線比較研究。溶出曲線對(duì)比考察中參比制劑應(yīng)提供多批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，考察溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。溶出曲線相似性判定需符合《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求。
3.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度制定
申請(qǐng)人應(yīng)在全面掌握制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的基礎(chǔ)上，結(jié)合多批次樣品的質(zhì)量研究結(jié)果和穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂科學(xué)、合理、可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的確定應(yīng)基于對(duì)藥品安全性、有效性及與參比制劑質(zhì)量一致性的考慮，包括分析方法的系統(tǒng)誤差。
有關(guān)物質(zhì)、致突變雜質(zhì)和元素雜質(zhì)等檢測(cè)項(xiàng)目限度確定需依照試驗(yàn)結(jié)果或文獻(xiàn)依據(jù)，并考慮給藥途徑、給藥劑量和臨床使用情況等。建立雜質(zhì)限度時(shí)，一般通過(guò)與參比制劑進(jìn)行比較確定雜質(zhì)限度。如已收載于藥典標(biāo)準(zhǔn)等公開(kāi)資料，應(yīng)對(duì)藥典方法進(jìn)行比較研究，確定合理的分析方法，限度設(shè)定應(yīng)不高于藥典標(biāo)準(zhǔn)限度。有關(guān)物質(zhì)的可接受限度通常應(yīng)符合ICH Q3B和/或歐盟抗生素指導(dǎo)原則等要求，必要時(shí)申請(qǐng)人需提供安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)論證雜質(zhì)的安全性。
在溶出曲線研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)參比制劑的溶出特性、臨床試驗(yàn)批和/或人體生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出度結(jié)果，合理制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。
4.穩(wěn)定性
制劑穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容一般應(yīng)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)考察。
申請(qǐng)人可以參考ICH Q1A、Q1B和《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開(kāi)展穩(wěn)定性研究。
提交制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人一般應(yīng)提供3批樣品6個(gè)月加速試驗(yàn)和不少于6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下的穩(wěn)定性研究資料（包括典型圖譜）。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行,試驗(yàn)樣品應(yīng)為能夠代表商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的注冊(cè)批次，建議生產(chǎn)不同批次的制劑采用不同批次的原料藥。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果和參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。
通常應(yīng)提交穩(wěn)定性試驗(yàn)方案和穩(wěn)定性承諾。
根據(jù)制劑產(chǎn)品特性，考察包裝系統(tǒng)對(duì)貯藏和運(yùn)輸?shù)倪m用性。
五、化學(xué)藥品5類研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求
化學(xué)藥品5類屬于境外已上市藥品，包括5.1類和5.2類，申請(qǐng)人應(yīng)按照國(guó)際通行及國(guó)內(nèi)現(xiàn)行相關(guān)技術(shù)指南的要求開(kāi)展研究，其中5.2類仿制藥需在選擇確認(rèn)合適參比制劑的基礎(chǔ)上，還應(yīng)參考本指南中“化學(xué)藥品3類研究與評(píng)價(jià)技術(shù)要求”相關(guān)內(nèi)容開(kāi)展藥學(xué)研究。申請(qǐng)人應(yīng)按照《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》格式編號(hào)及項(xiàng)目順序格式編號(hào)及項(xiàng)目順序整理并提交申報(bào)資料，包括申報(bào)進(jìn)口時(shí)藥品證書(shū)（CPP）載明國(guó)家獲批上市的全套藥學(xué)研究資料，同時(shí)匯總首次上市后至申報(bào)進(jìn)口期間所發(fā)生的工藝改進(jìn)、質(zhì)量提升等藥學(xué)重大變更研究資料，近年的樣品批分析數(shù)據(jù)和代表性批次的批生產(chǎn)記錄。
在申請(qǐng)上市許可階段，建議申請(qǐng)人提供包括關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批（如境外III期臨床試驗(yàn)批、境內(nèi)臨床試驗(yàn)批）、進(jìn)口檢驗(yàn)批、工藝驗(yàn)證批樣品的列表匯總信息，列出并說(shuō)明進(jìn)口中國(guó)的藥品與國(guó)外上市藥品在生產(chǎn)線、原輔包、處方工藝和質(zhì)量控制等方面的異同。
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