很長時間以來，基因測序儀市場一直處于少數(shù)幾家海外巨頭壟斷之下。而華大智造自主開發(fā)的二代基因測序儀上市攻城略地后，這種狀況發(fā)生了微妙的變化，人們開始思考在進(jìn)口和國產(chǎn)基因測序儀之間如何抉擇的問題。

實(shí)際上，國產(chǎn)測序儀反攻的號角在多年前就已經(jīng)吹響。這一點(diǎn)，從國產(chǎn)測序儀逐漸分化出技術(shù)收購、貼牌合作、獨(dú)立研發(fā)三種開發(fā)模式便可窺見一二。只不過，貼牌合作的國產(chǎn)測序儀多服務(wù)于特定基因檢測產(chǎn)品，落地很快，但市場天花板不高，而自主研發(fā)基因測序儀的周期則相對較長，國產(chǎn)測序儀開發(fā)者得以在相對平靜的環(huán)境中默默耕耘。

近日，動脈網(wǎng)發(fā)現(xiàn)齊碳科技在其官網(wǎng)上線了其首款產(chǎn)品QNome-9604正式發(fā)布的消息，這是同類產(chǎn)品中面市的首款。

齊碳科技成立于2016年9月，創(chuàng)始團(tuán)隊具備蛋白工程、流體芯片、電信號采集處理等跨學(xué)科綜合背景，他們采用納米孔基因測序技術(shù)，自主開發(fā)快速、低成本、小型化的第四代基因測序儀和配套試劑。據(jù)了解，QNome-9604是齊碳科技團(tuán)隊潛心研發(fā)4年所取得的重要階段性成果，其功能和穩(wěn)定性仍在快速優(yōu)化迭代中。在本文中，我們將嘗試從基因測序儀供給側(cè)視角，分析基因測序行業(yè)面臨的新變化。

國產(chǎn)破局，生態(tài)構(gòu)建才是硬核打法

基因測序儀的采購方包括科研實(shí)驗(yàn)室、獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所及醫(yī)療機(jī)構(gòu)等。目前，基因測序儀因價格昂貴、操作復(fù)雜，中心化的第三方送檢是主要落地模式。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)近90%的基因檢測市場份額被十幾家大型獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所占據(jù)。

不過，受新冠疫情防控啟發(fā)，不少醫(yī)院著手建立服務(wù)核酸檢測需求的院內(nèi)實(shí)驗(yàn)室，這部分醫(yī)院接下來或考慮采購基因測序儀。動脈網(wǎng)從相關(guān)從業(yè)者處了解到，現(xiàn)階段國內(nèi)醫(yī)院市場存量基因測序儀僅800臺左右，并平均每年按照約100臺的新增數(shù)量增長。根據(jù)國家衛(wèi)健委統(tǒng)計信息中心披露數(shù)據(jù)，截至2020年3月底，全國醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)數(shù)有100.9萬個，醫(yī)院有3.4萬家。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)顯然構(gòu)成了基因測序儀廠商尚未開發(fā)的藍(lán)海市場。

過去近10年間，貝瑞和康、安諾優(yōu)達(dá)、泛生子、博奧生物等旗下的多款國產(chǎn)二代基因測序儀相繼獲批上市。但這些產(chǎn)品被開發(fā)出來，更多是對長期壟斷基因測序產(chǎn)業(yè)鏈上游的儀器商反復(fù)提高成本的一種反制措施。它們所體現(xiàn)的核心邏輯，不是國產(chǎn)基因測序儀的進(jìn)擊，而是上游巨頭的強(qiáng)勢。

2014年，達(dá)安基因DAProton獲批上市，其可在幾小時內(nèi)提供人類基因組、人類外顯子組或整個轉(zhuǎn)錄組信息，較其它測序技術(shù)更快速，能夠充分滿足無創(chuàng)產(chǎn)前檢測早期、快速、低成本的要求，但這款產(chǎn)品的技術(shù)來自LifeTechnologies公司授權(quán)國產(chǎn)化的測序儀。

2015年，貝瑞基因和illumina合作開發(fā)的獲批上市。利用illumina授權(quán)的邊合成邊測序相關(guān)技術(shù)，NextSeqCN500在保證數(shù)據(jù)精準(zhǔn)度的同時，可一次處理96個NIPT臨床樣本。2017年，由安諾優(yōu)達(dá)和illumina合作開發(fā)的NextSeq550AR獲批上市。這款桌面測序儀由安諾優(yōu)達(dá)在中國獨(dú)資進(jìn)行研發(fā)生產(chǎn)、應(yīng)用開發(fā)以及注冊報批，但最核心的技術(shù)仍采用了Illumina研發(fā)的雙通道“邊合成邊測序(SBS)”和經(jīng)典“可逆末端終止子”專利。ThermoFisher公司與國內(nèi)測序服務(wù)商合作開發(fā)的產(chǎn)品在2015年上市，即博奧生物的BioelectronSeq4000。

由此可見，幾乎所有主流的二代基因測序儀廠商都曾經(jīng)部分專利授權(quán)國內(nèi)測序服務(wù)商，用于合作開發(fā)。前述相關(guān)從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，這種貼牌開發(fā)模式效率比較高，其弱點(diǎn)是貼牌方無法獲得儀器原廠商的創(chuàng)新紅利，導(dǎo)致產(chǎn)品在快速升級的技術(shù)環(huán)境中缺乏生命力。

高榕資本是齊碳科技A輪領(lǐng)投方，其項目負(fù)責(zé)人告訴動脈網(wǎng)，實(shí)際上，國外主流基因測序儀廠商已經(jīng)告別“打印機(jī)與墨盒”的傳統(tǒng)銷售模式，而是基于更加全面的戰(zhàn)略考量，與生態(tài)鏈伙伴開展深入合作。

在該項目負(fù)責(zé)人看來，以Illumina為例，生態(tài)圈的構(gòu)建又衍生出3種主要的商業(yè)模式。

第一，主動探索新的應(yīng)用場景，貼牌生產(chǎn)可以算作這類場景的一種落地方式。2016年1月，Illumina聯(lián)合比爾蓋茨、BezosExpeditions等基金宣布成立“Grail”，希望尋找到一種通過簡單血液檢測技能實(shí)現(xiàn)早期腫瘤篩查的技術(shù)或產(chǎn)品。Grail在2020年9月申請美國納斯達(dá)克上市，隨后傳出Illumina擬斥資80億美元收購Grail的消息。2017年初，llumina與Bio-Rad聯(lián)合發(fā)布單細(xì)胞基因組測序解決方案，這單細(xì)胞分析的第一個新一代測序(NGS)工作流程，使研究人員能夠在組織功能、病情進(jìn)展和治療反應(yīng)方面深入探查個體細(xì)胞的協(xié)同作用。

第二，嵌入醫(yī)院診療流程。例如，2016年11月，Illumina與梅奧醫(yī)院建立生物信息學(xué)合作伙伴關(guān)系，雙方計劃整合現(xiàn)有服務(wù)與軟件，并采用新的創(chuàng)新型解決方案來改善梅奧醫(yī)院研究遺傳病的報告工作流程，Illumina也借此開發(fā)信息學(xué)平臺和知識庫以完善并自動化解釋基因組。

第三，跨界合作。2017年1月，Illumina宣布與飛利浦、IBM合作。前者計劃將Illumina的測序系統(tǒng)整合進(jìn)資深的IntelliSpaceGenomics臨床信息平臺，并協(xié)調(diào)營銷和銷售的解決方案；后者計劃將Illumina的baseSpace與自身的WatsonforGenomics整合，旨標(biāo)準(zhǔn)化、簡化腫瘤測序過程中的基因組數(shù)據(jù)解讀。

這位項目負(fù)責(zé)人推測，未來，國產(chǎn)基因測序儀也會采用與中游服務(wù)商深度合作的開發(fā)模式。一方面，測序儀廠商需要通過與中游服務(wù)商的反復(fù)溝通，來獲取產(chǎn)品迭代、升級的需求和方向；另一方面，大包大攬的獨(dú)善其身生存邏輯，并不利于基因測序企業(yè)的長遠(yuǎn)發(fā)展，構(gòu)建生態(tài)圈是十分必要的商業(yè)路徑。

四代測序儀落地，剛需還是攪局？

“在基因測序服務(wù)外延、內(nèi)涵不斷拓展的過程中，國產(chǎn)基因測序儀廠商可能根據(jù)不同代際產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)，選擇差異化的應(yīng)用場景。”對于動脈網(wǎng)所提出的三代，乃至四代基因測序儀市場需求考量，高榕資本項目負(fù)責(zé)人如此解釋。

回顧基因測序的發(fā)展史，其實(shí)是一部前沿技術(shù)不斷成為新的剛需的歷史。自2006年最早出現(xiàn)在科研CRO服務(wù)中開始，基因測序快速大規(guī)模進(jìn)入臨床領(lǐng)域，提供豐富生物信息解讀數(shù)據(jù)的同時，幫助醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)跨越式進(jìn)展。期間，主流基因測序技術(shù)完成了四次迭代。

一代測序具備較長讀長和較高準(zhǔn)確率，但通量低、成本高，難以滿足現(xiàn)代生信分析模型對于數(shù)據(jù)體量的要求。2010年前后，Illumina開發(fā)的二代基因測序儀以高通量、高準(zhǔn)確性的技術(shù)特點(diǎn)快速進(jìn)入市場，并推動基因測序成本的快速下降?？梢哉f，二代基因測序儀在基因測序從高精尖的科研服務(wù)滲透進(jìn)臨床應(yīng)用的過程中發(fā)揮了舉足輕重的作用。

即便這樣，二代基因測序儀也并非萬能。其NGS讀長短、操作難度大，無法覆蓋更廣泛臨床場景下復(fù)雜樣本的測序需求。隨之，以單分子熒光測序和單分子納米孔測序?yàn)樵淼娜退拇鷾y序技術(shù)得到快速發(fā)展，其超長讀長、靈活便捷的特點(diǎn)點(diǎn)燃了產(chǎn)業(yè)界對基因測序應(yīng)用新的熱情。

四個代際基因測序儀對比

高榕資本項目負(fù)責(zé)人指出，利用超長讀長，四代基因測序儀可以對病原體等生物進(jìn)行準(zhǔn)確測序，避免片段拼接引入的錯誤，“在病原微生物測序中，由于不同病毒的亞型或者成百上千種細(xì)菌形成混合物，堿基片段非常相似，NGS技術(shù)往往只能檢測出多種病毒或多種細(xì)菌的共性片段，從而很難準(zhǔn)確判定病毒或細(xì)菌類型，但長片段的納米孔測序則能夠更精確地對病原體分類進(jìn)行定位。”

齊碳科技官網(wǎng)公布的資料顯示，這款QNome-9604采用創(chuàng)新的納米孔基因測序原理，以電信號為基礎(chǔ)，進(jìn)行基因測序。技術(shù)指標(biāo)方面，QNome-9604測序8小時能產(chǎn)生500Mbp數(shù)據(jù)，達(dá)到中等通量水平，適用于微生物檢測、擴(kuò)增子測序等快速靈活的使用場景，可分離式芯片設(shè)計降低了單次使用成本。

齊碳科技QNome-9604測序儀

此外，QNome-9604準(zhǔn)確率具備一定競爭力，并且讀長超過150k，而讀長更長也正是納米孔基因測序技術(shù)的一大特色。動脈網(wǎng)了解到，隨測序儀一同發(fā)布的，還有配套的測序芯片QCell-3841和測序試劑盒Qeagen-8。

動脈網(wǎng)接近的相關(guān)從業(yè)者也指出，相對于在原有場景中替代二代基因測序儀，四代基因測序儀更為重要的價值是，充分利用自身具備更靈活、易攜帶、耗時短的特質(zhì)，催生新的基因測序應(yīng)場景，例如把科研工作從實(shí)驗(yàn)室里解放出來、讓快速的可視化居家基因測序成為可能等。

與其回答一道非此即彼的選擇題，我們更愿意為當(dāng)前基因測序應(yīng)用生態(tài)的持續(xù)繁榮鼓與呼。而在這個生態(tài)中，國產(chǎn)品牌的出現(xiàn)和成長，無疑是一件對產(chǎn)業(yè)鏈上、中、下游都有益的事。動脈網(wǎng)會持續(xù)關(guān)注國產(chǎn)測序儀的市場表現(xiàn)。