無參比制劑，不降低技術審評標準！藥學研究如何才能搶占先機？

隨著《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》的正式實施，化學仿制藥一致性評價工作進入攻堅階段。一致性評價像是一場企業(yè)間的百米賽跑，在這場近乎“白熱化”的追逐賽中，誰將拔得頭籌，明確開發(fā)思路就顯得尤為重要。

2020年8月27日，CDE發(fā)布《臨床價值明確，無法推薦參比制劑的化學藥品目錄（第一批）（征求意見稿）》（以下簡稱《目錄》），該目錄涉及注射劑40個、片劑25個、散劑3個、顆粒劑4個、膠囊劑4個、口服溶液10個，及其他劑型產(chǎn)品共計117個品種。

《目錄》一經(jīng)公示，藥企瞬間將注意力轉(zhuǎn)移至該類品種，相較于往常的一致性評價，目錄中的品種參比制劑不明確，現(xiàn)已有批準文號的產(chǎn)品一致性評價工作如何開展、如何申報、審評標準？本文將結(jié)合目前政策法規(guī)動向以及本人10多年的研發(fā)經(jīng)驗，略談對于參比不明確品種的研發(fā)思路。（討論基于現(xiàn)行技術指導原則，后續(xù)如果有針對這類產(chǎn)品新的法規(guī)原則再討論）

無參比制劑，不降低技術審評標準

我們需要明確，不推薦參比制劑不等于不設定評價標準，不等于不需開展再評價。除無需與參比制劑對比外，所有技術標準均以現(xiàn)行規(guī)章、指導原則及藥典標準為依據(jù)。可以說沒有參比制劑作對比，就意味著企業(yè)需執(zhí)行最嚴標準。

《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求》中指出，無需開展一致性評價的品種需進行質(zhì)量提升研究。隨后，在國家藥監(jiān)局對于《關于開展化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的公告》政策解讀中指出，對臨床價值明確但無法確定參比制劑的化學藥品注射劑仿制藥無需開展一致性評價。仿制藥一致性評價辦公室將組織專家委員會進行梳理，分期分批發(fā)布此類品種目錄，鼓勵MAH按照注射劑相關指導原則開展藥品質(zhì)量提升相關研究，并按照藥品上市后變更管理有關規(guī)定申報，執(zhí)行一致性評價的審評時限。

此“鼓勵”一出，對于已有批文的品種指明方向，無參比是不可以原地踏步，標準需提升，質(zhì)量需可控，進而提升藥品的安全性、有效性。企業(yè)主動出擊，可按照《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更指導原則》《已上市化學藥品藥學變更指導原則》等為依據(jù)，開展相關研究工作，并以變更相關規(guī)定進行申報，走在前面一定會搶占市場先機。

相關研究工作如何開展？現(xiàn)作者就從以下幾個角度予以拙見，望對同行有所啟發(fā)。

原輔包關聯(lián)

“同在屋檐下，差距不能有”。MAH應該關注現(xiàn)產(chǎn)品所使用的原輔料包在CDE登記平臺是否有登記且對應的產(chǎn)品信息和研究資料能夠有效保障制劑質(zhì)量，以滿足關聯(lián)審評的技術要求。對于未登記或產(chǎn)品質(zhì)量無法保障制劑質(zhì)量的，可要求其原輔包供應商按照最新指南及相關要求進行標準提升后再進行登記，或可選用已登記的原輔包，同時要求原輔包供應商提供授權使用書，并按照相關變更分類進行補充研究工作。

藥學研究工作

對于藥學研究工作，主要參考其對應劑型相關的指南、技術指導原則和參考標準進行研究。以注射劑及咀嚼片為例闡述相關藥學提升研究內(nèi)容。

01. 原輔料的控制

對于水針注射劑，除原料藥外，一般選擇水作為溶劑，氮氣作為保護氣。

?對于原料藥：應重點關注雜質(zhì)限度制定合理性，元素雜質(zhì)、致突變雜質(zhì)研究的完整性和充分性，修訂原料藥內(nèi)控標準，有效做到源頭控制。

?對于輔料：溶劑水應明確水來源及根據(jù)各國藥典情況明確和修訂執(zhí)行標準；對于工藝使用氣體氮氣，應參考《無菌驗證GMP實例指南》和國外藥典（如EP）制定合理的氮氣內(nèi)控標準。

?對于包材：應對直接接觸藥品內(nèi)包材除熱原方法進行驗證或與供應商接洽要求其出具的相關證明資料，以保證產(chǎn)品的細菌內(nèi)毒素可控。

02. 處方工藝的完善確認

若工藝描述過于簡單，不利于省局及國家局的有效監(jiān)管；另外，對于企業(yè)內(nèi)部產(chǎn)線變更或人員變更的有效重現(xiàn)可控性差。再注冊的相關技術標準亦在提升，企業(yè)需按照《化藥生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準通用格式》應明確相關工序的具體操作參數(shù)和描述，對于需要給出工序時限的應進行相應的補充研究或驗證；按照注射劑相應技術要求進行質(zhì)量提升研究工作。如：

2.1滅菌工藝的驗證

1）藥品終端滅菌工藝驗證；

2）直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；

3）包裝系統(tǒng)密封性驗證，方法需經(jīng)適當?shù)尿炞C；

4）滅菌裝載方式、裝載量，空載和滿載熱分布實驗；

5）滅菌前藥液微生物負荷進行放寬頻率的檢測；

6）保持時間（含化學和微生物）驗證。

2.2配液工藝的驗證

1）配液明確配液攪拌速度；

2）配液明確配液攪拌時間。

2.3過濾

1）過濾的壓力、速度、溫度考察和確認；

2）濾器使用個數(shù)及更換頻次（如重復使用，需提供相關的支持性驗證資料）。

2.4密封性驗證

1）參考USP<1207>等相關技術要求合理設計試驗進行密封性驗證，特別注意陽性對照樣品的設置及對檢測方法靈敏度的考察；

2）以微生物調(diào)整試驗作為金標準驗證所選擇的生產(chǎn)過程所采用的檢漏方法；

3）商業(yè)化生產(chǎn)采用的密封性檢查方法驗證。

2.5相容性試驗

1）參考USP PF665/1665、《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》及《ICH Q3D元素雜質(zhì)指導原則》等技術要求，基于風險評估，完善生產(chǎn)中所用塑料組件系統(tǒng)（如密封件）及包材相容性研究；

2）依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）相關法律法規(guī)和指南要求（無菌藥品分冊P252-P254）及《除菌過濾技術及應用指南》《化學藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》注射劑開發(fā)過程中需要進行藥液與濾芯相容性驗證；

3）依據(jù)《YY/T 1550.2一次性使用輸注器具與藥物相容性研究指南第 2 部分：可瀝濾物研究已知物》《YY/T 1550.2 一次性使用輸注器具與藥物相容性研究指南》《一次性使用避光輸液器注冊技術審查指導原則（征求意見稿）》《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》及《ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導原則》等相關技術指導原則開展給藥裝置相容性研究。

……

03. 質(zhì)量標準的提升

無需推薦參比制劑并非不選擇參照藥物，可選擇國際主流國家如歐美日或國內(nèi)市場/臨床流通量大的多來源制劑作為參照樣品，對其進行關鍵質(zhì)量屬性的考察，并結(jié)合對應的指導原則擬定可有效控制自行生產(chǎn)制劑的質(zhì)量標準。

如對于《目錄》中的咀嚼片類品種，中國藥典通則中未對其崩解時限及溶出曲線作硬性規(guī)定，且各國藥典收載標準亦未將溶出度列入其質(zhì)量標準。某補鈣類咀嚼片，研究人員對主流國家上市的不同批次對照制劑進行崩解時限及溶出度考察，結(jié)果表明崩解時限和溶出度的批間差異較大，六批對照制劑的崩解時限在7~30min不等，在鹽酸介質(zhì)中30min溶出度在36%~97%不等，相關數(shù)據(jù)見表1。

FDA發(fā)布的咀嚼片關鍵質(zhì)量屬性指導原則中提出：

為有效的控制自制品的批間均一性及貨架期間穩(wěn)定性，為生產(chǎn)參數(shù)的制定提供依據(jù)，同時保證咀嚼片在臨床使用期間由于部分人群咀嚼不完全導致臨床療效的差異，故推薦按照普通速釋片的崩解時限及溶出度標準確定咀嚼片的控制標準。參考USP<2040>相關規(guī)定將某補鈣類咀嚼片內(nèi)控崩解時限擬定為不得過30min，參考USP同品種普通速釋片劑將在鹽酸介質(zhì)中30min的溶出度擬定為不得過75%。對多批次自制品進行考察，結(jié)果見表2。

臨床研究是否需開展

對于《目錄》中收載的品種是否需要進行臨床試驗，目前并無與本目錄相匹配的法規(guī)。但在該目錄的備注列出“未在國內(nèi)上市品種，需參照原總局2015年第230號公告等相關要求開展研究，藥品通用名稱、劑型經(jīng)藥典委核準后為準”。根據(jù)230號公告要求，未能與原研藥進行對比研究的，應按照創(chuàng)新藥的技術要求開展研究。據(jù)此我們可合理推測，對于臨床上存在的超說明書使用現(xiàn)象或該品種被批準上市時為進行完整而嚴格的臨床研究的情況，不排除進行臨床有效性試驗的可能性。

綜上，對臨床價值明確但參比制劑不明確的品種，無論是以化藥4類還是一致性評價開展，都需先進行充分的調(diào)研，以確定是否開展臨床研究以及市場價值；在進行藥學研究的時候，參考現(xiàn)行指導原則、各國質(zhì)量標準，同時輔以同品種對比研究，即可明確開發(fā)思路。需要說明的是，無參比制劑可作標桿，這類品種的質(zhì)量標準及相關工藝參數(shù)需從嚴，以更好地滿足審評審批的要求。

在這場極速前進的賽跑中，提前進行戰(zhàn)略布局，明確研發(fā)思路，搶占市場先機，方可拔得頭籌，笑傲江湖！

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