自國家開始執(zhí)行以體內(nèi)生物等效性為金標(biāo)準(zhǔn)的一致性評價以來，業(yè)內(nèi)同仁逐步積累與BE相關(guān)的知識和經(jīng)驗，隨著理論學(xué)習(xí)與項目實踐經(jīng)驗的不斷積累，相關(guān)的研究、思考也不斷的深入，通過BE以及通過一致性評價獲得生產(chǎn)批件的品種也越來越多。

藥物的生物等效性試驗，具有一定的復(fù)雜性，其結(jié)果受諸多因素影響，原料藥的物理化學(xué)特性、制劑的崩解溶出行為、藥物在體內(nèi)的吸收部位以及機理、受試者個體間差異以及BE方案設(shè)計均有可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生決定性影響。目前業(yè)內(nèi)基本采用通過特征體外溶出曲線來表征產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)，通過特征體外溶出曲線的擬合的方法，來指導(dǎo)仿制制劑的開發(fā)的理論，最大程度上保證BE試驗的成功率。體外溶出曲線的合理運用，已成為了仿制藥開發(fā)最有利的武器。

基于體外溶出曲線和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間關(guān)聯(lián)的IVIVR理論，現(xiàn)在也越來越受到業(yè)內(nèi)同仁的重視，通過產(chǎn)品體內(nèi)外相關(guān)性的分析和判斷，一方面可對產(chǎn)品BE風(fēng)險有初步的評估和預(yù)判，另一方面也有助于仿制制劑體外技術(shù)目標(biāo)的確定。理論上講，BCS2類以及具有相對緩慢釋放趨勢的BCS1類藥物，由于藥物的吸收不會受體內(nèi)吸收的限制，因此更容易建立起體內(nèi)外相關(guān)性。因此對于這兩類品種，我們要更為重視體外溶出曲線擬合的重要性。

本文將提出一種體內(nèi)外相關(guān)性的評估思路，通過相同品種，不同劑型間的體外溶出行為以及體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)的對比，對產(chǎn)品的體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行判斷，以明確體外溶出曲線擬合的必要性以及有利于生物等效性實驗通過的體外溶出趨勢。

 項目案例1

品種一（分散片）原研劑型有膠囊劑以及細(xì)粒劑，分散片屬于國內(nèi)特有劑型，分散片可在水中分散后服用，可提高吞咽困難患者的順應(yīng)性，屬于對膠囊劑的改良，本品以相同規(guī)格的原研膠囊劑作為參比制劑。

由于制劑劑型的特點，膠囊劑和分散片的體外溶出有較大的差異，膠囊劑的溶出行為過程中，膠囊殼先破裂，破裂后內(nèi)容物從囊殼中散落在介質(zhì)中，API再緩慢溶出，因此膠囊劑的溶出有一定的緩慢釋放趨勢。分散片的特點就是快速分散，相對溶出速度也是比較快的。實際開發(fā)過程中我們也發(fā)現(xiàn)，分散片的溶出很難與原研膠囊劑做到一致。這種體外溶出的差異，勢必提高生物等效性的風(fēng)險，因此在立項階段，需對本品種改劑型可行性進(jìn)行充分的評估，方可啟動研究工作。

評估思路：通過原研膠囊以及細(xì)粒劑的體外溶出與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)的對比，評估本品的體內(nèi)外相關(guān)性，確定該分散片開發(fā)的可行性。

文獻(xiàn)信息：日本橙皮書中，檢索到該膠囊100mg各介質(zhì)中的溶出曲線如下：

在相同的溶出條件下，其細(xì)粒劑100mg各介質(zhì)中的溶出曲線如下：

由溶出曲線圖對比可知，該膠囊在除pH1.2鹽酸中溶出相對較快外，在其他介質(zhì)下均為緩慢釋放的趨勢，360min未能完全溶出，而細(xì)粒劑在各介質(zhì)中，5min即達(dá)到相對較高的溶出量，5min至120min溶出小幅度緩慢上升。兩劑型間體外溶出趨勢差異顯著。

下面我們需要看看二者的體內(nèi)藥動學(xué)是什么情況。

從日本IF文件中，并沒有直接獲得膠囊劑和細(xì)粒劑的藥動學(xué)參數(shù)對比，但我們從日本某公司的仿制藥IF文件中，可分別獲得仿制的膠囊與原研膠囊的藥動學(xué)對比，以及仿制的細(xì)粒劑與原研細(xì)粒劑的藥動學(xué)對比，具體如下：

膠囊劑的對比：

實驗方案：

藥動學(xué)數(shù)據(jù)，其中紅框內(nèi)的數(shù)據(jù)為膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)制劑的藥動學(xué)參數(shù)：

細(xì)粒劑的對比：  

藥動學(xué)數(shù)據(jù)，其中紅框內(nèi)的數(shù)據(jù)為細(xì)粒劑標(biāo)準(zhǔn)制劑的藥動學(xué)參數(shù)：

兩組實驗中，受試者數(shù)量有差異，但給藥劑量和采血點是一致的，我們將兩組標(biāo)準(zhǔn)制劑的數(shù)據(jù)放到一起進(jìn)行粗略的對比，如下：

經(jīng)過粗略對比，我們可以發(fā)現(xiàn)，兩個劑型之間的Cmax和AUC有較高的相似性，Tmax有一定差異，這應(yīng)該與兩劑型在體內(nèi)溶出釋放的速度差異有關(guān)，細(xì)粒劑有更快的溶出，因此有更短的Tmax。

因此我們大膽的推測，關(guān)于該藥品的體內(nèi)吸收，在膠囊劑和細(xì)粒劑所呈現(xiàn)出的體外溶出趨勢范圍內(nèi)，并無顯著的體內(nèi)外相關(guān)性。在相同的服用劑量下，如溶出速度快于膠囊劑，也有機會實現(xiàn)與膠囊劑的生物等效，因此，該分散片的開發(fā)是具有較高的可行性的，本品種可以進(jìn)行改劑型仿制！

BE批受試制劑以及參比制劑體外溶出曲線：

結(jié)果：本品種按照保證分散片相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行開發(fā)，確定的處方工藝與參比制劑膠囊劑相比，各個介質(zhì)中的溶出均顯著快于參比制劑，但順利通過BE實驗，分散片與膠囊劑生物等效。

獲得原研不同劑型之間的藥動學(xué)參數(shù)對比，除可支持改劑型品種開發(fā)的評估之外，也會對相同劑型的仿制提供有力的支持，充分的文獻(xiàn)調(diào)研以及體內(nèi)外相關(guān)性的評估，會給制劑研發(fā)人員提供一個更有利于生物等效性的方向。

項目案例2

對于品種二（膠囊劑）而言，基于上述分析論證所得到的結(jié)論，我們可以大膽給出如下結(jié)論：仿制藥開發(fā)過程中，溶出快于參比制劑是對于體內(nèi)生物等效具有相對較低的風(fēng)險，如處方工藝開發(fā)過程中，多介質(zhì)溶出曲線難以與參比制劑全部擬合，則仿制藥體外溶出要做到比參比制劑偏快的趨勢。

本品種仿制藥開發(fā)的過程，經(jīng)過逐級放大，工藝驗證三批樣品在pH1.2介質(zhì)中的溶出略快于BE批次的參比制劑，三批樣品與參比的相似因子均未達(dá)到50，曲線圖如下：

溶出條件：籃法、75轉(zhuǎn)、900ml介質(zhì)體積

根據(jù)上述評估，工藝驗證三批溶出雖然與BE批次參比制劑相似因子達(dá)不到50，但本品溶出偏快是低風(fēng)險的方向，因此選取其中一批次正常開展生物等效性研究。

結(jié)果：生物等效性順利試驗通過。

啟示：作為一個制劑研發(fā)人員，深知與參比制劑進(jìn)行多條介質(zhì)的曲線擬合的難度之大，有時為了擬合一條曲線需要花上一到兩個月的時間，卻又在柳暗花明之時，發(fā)現(xiàn)其他的介質(zhì)又跟自己作對。開題階段進(jìn)行充分的體內(nèi)外相關(guān)性的評估，在開發(fā)過程中，錨定低風(fēng)險的體外溶出趨勢進(jìn)行處方工藝摸索，能夠最大程度上提高研發(fā)效率，提高BE成功率，如文獻(xiàn)信息充分，可能我們也就不必為f2的分水嶺投入過度的精力了。

上述是簡化研發(fā)的例子，當(dāng)然也有品種，通過不同劑型間的體內(nèi)體外數(shù)據(jù)對比，需要制劑研發(fā)人員更為關(guān)注體外溶出曲線的擬合。

項目案例3

品種三（膠囊劑）與品種二具有很相近的特點，在填充工藝、膠囊殼型號、內(nèi)容物重甚至是輔料組成都具有很高的相似性，本品種的開發(fā)，我們也參考與上述品種一樣的思路，進(jìn)行了體內(nèi)外相關(guān)性的評估。

本品種原研有膠囊劑和細(xì)粒劑上市，我們先看一下體外溶出的情況：

日本橙皮書中公布的本品原研膠囊劑50mg的體外溶出曲線如下：

相同規(guī)格的原研細(xì)粒劑的體外溶出曲線如下：

由結(jié)果可知，與上述膠囊類似，該品種兩個劑型之間體外溶出行為也存在較大差異，受原料藥溶解性影響，膠囊劑的溶出比上述品種膠囊更為緩慢，且呈現(xiàn)出更顯著的pH依賴性。

由于本品種在日本仿制數(shù)量極少，暫時無法從日本IF文件獲得不同劑型間的藥動學(xué)參數(shù)對比數(shù)據(jù)，但從我們從FDA數(shù)據(jù)庫獲得了如下的信息： 

 

上表給出了給藥劑量均為200mg的前提下，片劑、糖漿、干混懸劑之間的藥動學(xué)參數(shù)對比，由于糖漿劑劑型比較復(fù)雜，受糖漿粘度影響，可能影響體內(nèi)吸收，暫不做考慮，單純對比片劑以及干混懸劑的藥動學(xué)參數(shù)，如下：

由結(jié)果可知，片劑與干混懸劑Cmax和AUC有較大差異，尤其是AUC，二者比值已經(jīng)接近跌破80%。雖然未能獲得片劑以及干混懸的體外溶出數(shù)據(jù)，但從劑型特點以及日本膠囊劑以及細(xì)粒劑的溶出情況，推測二者之間的體外溶出應(yīng)該有較大的差異，而且干混懸劑的釋放速度應(yīng)該顯著快于片劑。

經(jīng)過分析，我們認(rèn)為本品的體內(nèi)外具有一定的相關(guān)性，溶出速度與藥動學(xué)參數(shù)成一定的規(guī)律性，本品體外溶出曲線擬合需要花更多的時間和精力去攻克。

結(jié)果：本品已通過正式BE。

結(jié)語：由于藥物在體內(nèi)作用的復(fù)雜性，本文提供的體內(nèi)外相關(guān)性的評估思路并非絕對的嚴(yán)謹(jǐn)，但不同劑型間的藥動學(xué)參數(shù)的對比，確實能夠在一定程度上揭示品種本身的某種特性。

在我們開發(fā)的過程中此類的案例還要很多，如鹽酸奈必洛爾片說明書顯示，其片劑和口服溶液生物等效，意味著片劑的崩解溶出不應(yīng)成為吸收的限速步驟，處方工藝開發(fā)過程中注意保證片劑的溶出速度。頭孢呋辛酯干混懸劑與片劑空腹生物等效而餐后生物不等效，意味著我們需要將更多的精力投入到高pH介質(zhì)下的曲線比對。左卡尼汀片劑和口服液生物等效，意味著片劑往溶出偏快的趨勢開發(fā)，體內(nèi)風(fēng)險相對更低。

項目開題準(zhǔn)備階段，我們投入更多的精力進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性的分析，通過獲得的信息指導(dǎo)制劑的開發(fā)，能夠最大程度上降低研發(fā)難度、提升研發(fā)效率，節(jié)省研發(fā)成本。僅以此文，拋磚引玉，望業(yè)內(nèi)制劑研發(fā)同仁共同探討，共同提升。

 

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