2020年8月27-29日，歐洲肝病學(xué)會（EASL）年會暨數(shù)字化國際肝臟大會（DILC）以線上會議形式隆重召開，這是EASL首次以“數(shù)字化會議”模式召開的年度盛會，吸引來自世界各地的科學(xué)和醫(yī)學(xué)專家了解肝臟研究的最新進(jìn)展，并交流臨床經(jīng)驗(yàn)。

8月29日，安進(jìn)公布降膽固醇藥物Repatha（中文商品名：瑞百安，通用名：evolocumab，依洛尤單抗）治療10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）兒科患者IIIb期HAUSER-RCT研究的陽性數(shù)據(jù)。研究表明，當(dāng)聯(lián)合他汀類藥物和其他降脂療法時(shí)，與安慰劑相比，Repatha顯著降低了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。這些數(shù)據(jù)在8月29日至9月1日召開的2020年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）在線年會上公布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

HeFH是一種遺傳性疾病，患兒出生時(shí)表現(xiàn)為高水平的LDL-C，這會加速ASCVD的發(fā)展，導(dǎo)致心血管事件的總體風(fēng)險(xiǎn)增加。家族性高膽固醇血癥（FH）患者患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的20倍左右。FH患兒在體重正常、飲食良好、運(yùn)動量充足的情況下，LDL-C水平仍然很高，從很小的時(shí)候就面臨心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

HAUSER-RCT是一項(xiàng)3b期、多中心、隨機(jī)（2:1）、雙盲、安慰劑對照研究，在10-17歲HeFH患者中開展，評估每月一次皮下注射Repatha 420mg（n=104）與安慰劑（n=53）治療24周的療效、安全性和耐受性。研究中患者隨機(jī)分組按LDL-C（＜4.1 vs ≥4.1mmol/L）和年齡（＜14歲 vs ≥14歲）進(jìn)行分層。關(guān)鍵資格標(biāo)準(zhǔn)包括在篩查前接受低脂飲食和最大耐受劑量降脂療法（LLT）≥4周但空腹LDL-C水平≥3.4 mmol/L。主要終點(diǎn)是從基線至治療第24周LDL-C水平的百分比變化；次要終點(diǎn)包括：從基線至第22周和第24周LDL-C的平均百分比變化、從基線至第24周LDL-C的變化，從基線至第24周非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）的百分比變化、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比值、ApoB/載脂蛋白A1（ApoA1）比值。進(jìn)一步的安全性評估包括Tanner分期、激素水平、頸動脈內(nèi)膜中層厚度和基于計(jì)算機(jī)的認(rèn)知評估。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：治療第24周，與安慰劑組相比，Repatha組LDL-C水平相對基線平均降低38.3%、LDL水平絕對降低68.6mg/dL。

此外，與安慰劑組相比，Repatha組在次要脂質(zhì)參數(shù)方面相對基線也表現(xiàn)出改善，包括：22-24周平均LDL-C降低42.1%，第24周non-HDL-C水平降低35.0%，第24周ApoB水平降低32.5%，第24周ApoB/ApoA1比值降低36.4%。

研究中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全風(fēng)險(xiǎn)。Repatha組高于安慰劑組（>1%）的最常見治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE，>2%）包括頭痛、口咽痛、流感、流感型疾病、上呼吸道感染和便秘。

有效管理HeFH兒童的LDL-C水平非常重要，這將有助于延緩心血管疾病的發(fā)展。來自HAUSER-RCT研究的數(shù)據(jù)證實(shí)：對于已經(jīng)在接受降脂治療、但需要進(jìn)一步降低LDL-C的HeFH兒童，Repatha是一種安全有效的治療方案。

降膽固醇新藥競爭格局

Repatha是一種靶向人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）的人單克隆抗體，該藥與PCSK9結(jié)合，抑制循環(huán)中的PCSK9與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）結(jié)合，阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解，使得LDLR可再循環(huán)回到肝細(xì)胞表面。通過抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合，Repatha增加了能夠從血液中清除LDL的LDLR數(shù)量，從而降低LDL-C水平。

PCSK9抑制是繼他汀類之后降膽固醇領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。截止目前，已有2款單抗類PCSK9抑制劑獲得批準(zhǔn)，另一款是賽諾菲/再生元的Praluent。2款藥物均為生物藥，價(jià)格昂貴，因此自上市以來展開了長期的激烈價(jià)格戰(zhàn)，以爭奪市場霸主地位。兒科研究的成功，對于安進(jìn)來說非常重要，這將幫助擴(kuò)大Repatha的患者池，由成人擴(kuò)展至青少年。

在雙方激烈較量之際，作為后來者的諾華，也希望憑借siRNA療法inclisiran進(jìn)入PCSK9市場，該療法是97億美元收購TMC的核心資產(chǎn)，一年只需皮下注射2次，在美國和歐盟已進(jìn)入審查。與此同時(shí)，3款藥物也面臨著新的挑戰(zhàn)者，即Esperion公司的首創(chuàng)ACL抑制劑Nexletol（bempedoic acid）及其復(fù)方藥Nexlizet（bempedoic acid/依折麥布），2款藥物具有一種全新的降膽固醇機(jī)制，已于今年上半年獲得美國和歐盟批準(zhǔn)上市，其價(jià)格僅為PCSK9單抗的一小部分。可以預(yù)見，在降膽固醇藥物市場，接下來的競爭將進(jìn)一步加劇。

參考來源：

1.Amgen Announces Positive Data From Phase 3B Study Of Repatha? (Evolocumab) In Pediatric Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia At ESC Congress 2020

2.ESC: Amgen chases pediatric use for cholesterol-busting PCSK9 med Repatha