1990年從上海醫(yī)科大學醫(yī)學系畢業(yè)之后我就在上海市精神衛(wèi)生中心工作。做了二十幾年醫(yī)生，“醫(yī)教研”始終是我工作的主要內容。首先，藥物臨床試驗是日常事務，然后，我要結合當下的試驗做轉化醫(yī)學等方面的研究。每周我有三個門診，有時候去病房查房，此外，作為老師，我也要參加醫(yī)學院醫(yī)學生、研究生、進修醫(yī)師的教學等。

自1997年起，我跟著顧牛范教授從事精神科臨床藥理學研究和臨床試驗的工作，當時主要開展進口藥物注冊臨床試驗。

1990-2000年期間，全球范圍內有較多新型的精神類藥物出現(xiàn)，國外企業(yè)紛紛到中國來做臨床試驗，2000年之后，我大量地接觸進口藥的國際多中心臨床試驗，也更了解了GCP和ICH-GCP，培養(yǎng)了自己的國際化臨床研究理念，那是我成長最快的階段。

隨后，國內大量仿制藥涌現(xiàn)，國外有什么，國內就仿什么，而且是蜂擁而上。藥廠為了注冊的目的來做臨床試驗，同一種藥甚至有五六家藥企同時來找我們牽頭做試驗。有的廠家對這個領域根本不熟悉，甚至一點專業(yè)知識都沒有，一心只想拿到生產批件。那個時候，國內企業(yè)很少能夠承擔從方案設計至臨床總結報告的整個過程的任務，而臨床試驗非常復雜的系統(tǒng)工程，從開始實施到結束，一般來說沒有兩三年是完不成的。而有些企業(yè)要求在3~4個月完成一項抗抑郁藥或抗精神病藥的注冊臨床試驗，我認為這違背規(guī)律，幾乎是不可能的。我們機構的理念是一定要保證試驗質量，所以我們機構不會承接這種項目。我經常和我的同事說，“只有受試者安全了，我們才是安全的，受試者不安全，我們包括申辦方都是不安全的”。我們堅持在我們能力范圍之內做最高的質量，這樣才能確保受試者安全，確保試驗安全，并希望與申辦方達成共識。

CFDA的臨床試驗核查我認為總體來說是件利國利民的好事?，F(xiàn)在同一通用名的藥物，效果卻大相徑庭已經不是偶然事件了。我個人在臨床工作過程中，如果患者經濟條件允許，建議選擇原研藥。關于仿制藥的歷史遺留問題應該解決，但最好不要一刀切，畢竟也有不少曾認認真真做了臨床試驗的好藥，只是數(shù)據(jù)不完整或者不規(guī)范。如能遴選一些臨床需求較大的藥物，根據(jù)已有的臨床試驗實際情況，判斷是否能驗證其有效性和安全性，并提出進一步研究或補充證據(jù)的要求，再由申辦方根據(jù)其自身條件做最終決定，我認為這樣較為妥當。

——上海市精神衛(wèi)生中心主任李華芳醫(yī)生談臨床試驗

記者：醫(yī)院臨床試驗面臨的最大挑戰(zhàn)是什么？

李：自“7.22”后，醫(yī)院管理者怕醫(yī)院名譽受損，對是否接受臨床試驗更為謹慎，提出更高的要求。PI和醫(yī)師的積極性有限，其一，醫(yī)師日常醫(yī)教研工作壓力大，無暇顧及臨床試驗；其二，監(jiān)管力度更強，擔心試驗質量；其三，有些申辦方和CRO的水準與現(xiàn)在CFDA審批臨床試驗的要求有距離。

此外，現(xiàn)在國內越來越重視創(chuàng)新藥的研發(fā)，但對于大多數(shù)企業(yè)或者研發(fā)機構來說，都是“大姑娘上轎——頭一回”對于機構來說也是缺乏經驗的，盡管我們曾經接觸過很多跨國企業(yè)，但所做的臨床試驗，相對來說偏后期研究，主要是為FDA、EMA或CFDA的注冊提供Ⅲ期試驗或驗證試驗數(shù)據(jù)。因此，確實從近幾年才開始做早期臨床試驗，如POC或者Ⅰ、Ⅱ期的試驗。

記者：為什么說臨床試驗成了驗證性試驗？

李：目前申辦方在向CDE申報時，大多明確了適應證，然后進行針對該適應證的臨床試驗。然而，針對創(chuàng)新藥來說，臨床試驗是一個不斷探索的過程，需要配合多個POC試驗，Ⅰ期可以有N個，Ⅱ期也可能有N個。臨床試驗的目的是通過試驗回答關于有效性和安全性問題，一個試驗不能回答所有問題，必然會涉及到更多的試驗。如果先限定適應證，然后按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床按流程做，就可能在早期對新藥的探索，尤其是其他適應證方面不夠透徹，也無法比較新藥對不同適應證的優(yōu)劣。

從企業(yè)的角度，為了節(jié)省臨床試驗的時間，國外藥企通常會制定一個詳細的研發(fā)計劃，同步做不同的試驗或在不同地區(qū)做相似的試驗，當然這樣費用很高。國內企業(yè)經費有限，往往是做完一個試驗，再做另外一個試驗，這樣就會延長研發(fā)時間，大家都知道，時間就是金錢。

記者：這種臨床試驗有什么不利之處呢？ 

李：國內和國外在早期臨床試驗階段最大的差別之一就在于對適應證的探索。比如，同一個化合物，國內直接申報抗抑郁藥，并只做這一個適應證的臨床試驗。而國外會對該化合物做很多前期研究，因為適應證是未知的，所以探索的過程多樣化，可同時開發(fā)多個相關的適應證，也會設計一些很小規(guī)模的試驗，探索初步效果。最后集中于某個成功可能性最大的適應證。

不是所有的藥都會進入Ⅲ期臨床試驗階段，也不是所有的化合物都會成為藥物。目前國內的藥物開發(fā)往往是“獨生子女”，就一個化合物，適應證也是定好的，寄托了過大的希望，承受風險能力有限，這對于研發(fā)相關的人員壓力非常大。

記者：申辦方和CRO的水準與現(xiàn)在臨床試驗的要求差距在哪？

李：理論上，整個臨床試驗由申辦方主導，它負責發(fā)起、組織、實施整個過程，甚至包括材料的遞交都是申辦方的職責。機構和研究者只是其中的一個環(huán)節(jié)，被委托完成臨床實試驗受試者招募、入組、數(shù)據(jù)采集、有效性和安全性評估，以及專業(yè)方面的咨詢等等。我們在與國外企業(yè)的合作中，往往是由對方提供試驗方案，一般來說是完整的、成熟的。研究者根據(jù)實際情況可以提出修改意見，但一般無需大的修改和變動。此外，他們的團隊組成較為合理，協(xié)同開展工作，一般有醫(yī)學部、CRA部門、藥物警戒部門、統(tǒng)計分析部門、甚至市場部等各部門都有工作人員前來支持。反觀國內有些企業(yè)，通常是一兩個人負責一個新產品，他們承擔了幾個部門的工作職能，其實就是聯(lián)絡人的作用，不具備足夠的專業(yè)性，這就是現(xiàn)狀。

在理念、專業(yè)知識跟不上的情況下，監(jiān)管部門對臨床試驗的質量要求越來越高，這樣的反差自然會出現(xiàn)不匹配的現(xiàn)象。其實，有些工作我們可以協(xié)助甚至代替申辦方去做，例如幫助設計方案等，但有些是幫不了的，例如CRA的職責。當前國內CRA快速發(fā)展，業(yè)務需求較大，整體水平跟不上臨床試驗的要求，很多CRO沒有經過專業(yè)培訓，不具備醫(yī)學背景，甚至藥學背景都沒有，并且流動性極大，一個項目更換三四個CRA也是常態(tài)。另外，在前十年中， CRO公司存在低價競爭，很多藥企圖省事，全權委托給CRO，對其也沒有監(jiān)管，這對于臨床試驗來說風險是很大的。當然，我也看到一些大企業(yè)隨著投入的增加，研發(fā)品種的增加，意識和能力在慢慢增強，研究團隊也逐漸合理。

記者：“722”臨床核查對臨床機構有何影響？

李：總體影響肯定是好的，也有擔心的地方?？傮w來說，是件早該做的好事，絕對給行業(yè)帶來正能量的！這樣的要求和監(jiān)管，對于各方來說，更為公平、公正。對于申辦方來說，更明確了其重要性和責任。

但不免有些擔心，首先，不利于提升醫(yī)院參與臨床試驗的積極性。整個臨床試驗當中，CRO和申辦方是直接的利益相關方，醫(yī)院是一個重要的“供應商”，按前述的合作協(xié)議完成試驗。醫(yī)院多做臨床試驗，尤其是針對創(chuàng)新藥的臨床試驗，意味著更大的責任和風險，盡管我知道我們自己不可能做假，但也不能保證每個試驗是完美的，沒有瑕疵，沒有遺漏。誰都不能保證不會有差錯，這是臨床試驗的一般規(guī)律。如果因為臨床試驗，使得醫(yī)院的名譽受到損失，對于醫(yī)院來說，勢必需要更審慎地評估是否值得冒風險去做臨床試驗。對于機構人員和PI來說，更難承受這種壓力。

從PI的角度，大多是資深的主任醫(yī)師、教授，現(xiàn)在變?yōu)橹苯迂熑稳?，責任重大，跟醫(yī)院一樣，承接項目會更為謹慎的。

我覺得新政策的深入人心和實施是一個循序漸進的過程，而且政策也要做到“靶向治療”，除了懲戒數(shù)據(jù)造假者之外，也要鼓勵哪些認真做事，多做事的研究者和機構，例如，在多中心試驗的核查中，挑選被核查中心時，不建議每次挑選例數(shù)做得多的中心。這樣的話，醫(yī)院就不愿意多做，為了避免被核查。如能建立針對具有良好記錄的機構或PI，設置免核查等措施更佳。

記者：一些企業(yè)覺得PI都是學霸，非常強勢，您怎么看？

李：就像每個人有自己的風格，PI也有不同的風格吧。PI中可能有些是“學霸”，我相信有些肯定不是，也不會非常強勢。我個人認為，在臨床研究中，判斷對方是否強勢不重要，重要的是在于其是否專業(yè)、科學、投入、嚴謹和責任心。如果申辦方確實缺乏專業(yè)能力，PI又真的很專業(yè)，那不妨多聽PI的建議，他幫你出主意，也愿意承擔這個責任，這是好事。強勢也好，不強勢也罷，重要的是對臨床試驗負責，能溝通。

PI是由申辦方選擇的，申辦方有時候也需要用PI的強勢和他的學霸地位做后續(xù)市場。換言之，是申辦方明知而為之。對于臨床試驗本身來說，尤其是投入和時間跨度很大的研究，選擇合適的PI是重大決策，要權衡利弊，慎重選擇，尤其是牽頭的PI。

記者：如何選擇一個合適的PI？

李：有經驗，有能力，能溝通，善協(xié)調。進行創(chuàng)新藥臨床試驗時，我作為一個牽頭PI，希望幫申辦方找越多的專業(yè)人員越好。因為每個人的經驗和能力都是有限的，整個臨床試驗的過程是復雜的，一個好的PI不僅應該有自己在專業(yè)上的能力，更應該有發(fā)現(xiàn)業(yè)內各個領域的能人，并把這些資源都利用于臨床試驗。

另外，有些申辦方喜歡找院長來做PI，申辦者希望利用他們的影響力。理論上說，這是很好的選擇，領導有更多的資源和號召力，有利于試驗進行。但其實臨床試驗是一項很細致而復雜的系統(tǒng)研究，需要研究者長時間持續(xù)關注的，要求PI認真負責，有充裕的時間直接參與其中并管理協(xié)助項目，而不單是掛個名就可以。“7.22”臨床試驗核查之后，明確PI作為直接責任人，相信申辦方在選擇PI時考慮會更周全。

記者：您覺得比較符合臨床試驗規(guī)律的仿制藥臨床評價的方法是什么？

李：首先符合我國的相關法規(guī)。我認為先確認藥學一致性和生物等效性是必須的，針對國外已上市，國內尚未上市的仿制藥，是否需要進行多中心臨床試驗，個人意見需要考慮幾個因素：

首先，國外的應用和整個申報資料的支持情況，這需要由CDE審核，判斷是否充分；其次，是看現(xiàn)有資料里有沒有種族方面的差異。我們在做生物等效性試驗的時候，是可以得到藥代數(shù)據(jù)的，對比國外數(shù)據(jù)，如果PK數(shù)據(jù)差異很大，可能就有種族方面的差異，這會影響藥的有效性和安全性。這就需要用臨床研究來驗證這個問題。如果食物對藥物吸收代謝有影響，也是需要重視的因素。P450酶的情況更不能忽略，有些酶是有種族差異的。再者，根據(jù)安全性資料，如有與劑量相關的較為嚴重的AE，需要考慮劑量調整的問題。

如果這些問題都沒有，根據(jù)國外現(xiàn)有資料，以及生物等效性試驗數(shù)據(jù)沒有提示可能有風險，我覺得沒必要做多中心臨床試驗。

記者：您對未來的期望是什么？

李：現(xiàn)在我們醫(yī)院牽頭數(shù)個被業(yè)內高度關注的一類新藥，有的已進入III期，有的準備進入III期，有的在II期階段。主要適應證是老年癡呆和抑郁癥。盡管新藥研發(fā)風險是很高的，但依然值得期待。期望我們大家的成功，也做好失敗的準備。對我自己而言，在我退休之前，如能和申辦方一起把國內的創(chuàng)新藥推向市場，造福于患者，會讓我有很大的成就感。這就是我的期望，我相信這離我越來越近。申明一點，我作為 PI，保證獨立性和公正性。