8月25日訊　即將于9月1日起執(zhí)行的《基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥管理暫行辦法》中提到，《基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》實(shí)行通用名管理，該目錄內(nèi)藥品的同通用名藥品自動(dòng)屬于基本醫(yī)療保險(xiǎn)基金支付范圍。這也意味著在省級(jí)帶量采購試點(diǎn)中，“同通用名”背景下中藥和生物制品相互取代。

 

　　無獨(dú)有偶，8月14日，藥品審評(píng)中心發(fā)布關(guān)于公開征求《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知，由此藥品的可互換性再一次被熱議。這對(duì)于中藥和生物類似藥的立項(xiàng)有何影響？

 

 

 

　　在化學(xué)藥領(lǐng)域，專利過期原研藥及仿制藥屬于化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且單一的藥品。但是，中藥是多組分、多成分組成的藥品，生物類似藥屬于大分子，三者是不同類型的藥品。那么，中藥和生物類似藥真的能像化學(xué)仿制藥取代專利過期原研藥那樣具備可互換性？

 

　　實(shí)現(xiàn)藥品可互換，通常有“可轉(zhuǎn)換”（switching）和“可替代”（substitution）兩種形式。

 

　　 “可轉(zhuǎn)換”指的是處方醫(yī)生決定用某種具有相同治療目的的一種藥物替換另一種藥物。

 

　　 “可轉(zhuǎn)換”又涉及“醫(yī)療轉(zhuǎn)換”和“非醫(yī)療轉(zhuǎn)換”。“非醫(yī)療轉(zhuǎn)換”通常是指由于集中采購等付款人綁定政策或臨床供應(yīng)可用性等客觀原因，對(duì)臨床醫(yī)生的處方構(gòu)成管理限制從而發(fā)生的轉(zhuǎn)換。集中采購就屬于“非醫(yī)療轉(zhuǎn)換”。

 

　　 “可替代”是指在不咨詢處方醫(yī)生的情況下，在藥房層面分配一種藥物而不是另一種等效藥品“可互換”的可能性。

 

　　 “自動(dòng)替代”在化學(xué)仿制藥是常見的，但中藥之間、生物類似藥和原研生物制品之間只能做到“高度相似”。

 

　　《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》更是定義了“相似性”——生物類似藥與參照藥之間高度相似，在純度、安全性及有效性上不存在有臨床意義的差別。

 

 

 

　　同通用名中藥的不同廠家生產(chǎn)對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)未必一樣。同一通用名的產(chǎn)品都可以申報(bào)國家標(biāo)準(zhǔn)的部頒標(biāo)準(zhǔn)，但不同生產(chǎn)廠家的工藝生產(chǎn)、檢測(cè)方法特別是有效成分的定量分析未必相同，這意味著起臨床作用的關(guān)鍵有效成分未必一樣。整體而言，標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較統(tǒng)一的產(chǎn)品是進(jìn)入中國藥典的中成藥，其處方、制法、性狀和檢測(cè)方法基本一致，但即使進(jìn)入藥典，其標(biāo)準(zhǔn)不一定能完全定量。

 

　　以進(jìn)入2015年版增補(bǔ)本的血塞通片、顆粒、膠囊為例。2019年發(fā)布的《關(guān)于血塞通膠囊、血塞通顆粒、血塞通片國家藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂草案的公示（第4次）》中提到的血塞通膠囊標(biāo)準(zhǔn)，制法為“取三七總皂苷，加適量輔料混勻或制成顆粒，裝入膠囊”。輔料適量意味著不同廠家可能有不同的輔料，就算輔料體系的成分類似，也會(huì)面臨輔料用量不同的問題。最終結(jié)果是，不同廠家的藥學(xué)部分可能存在差異。而化學(xué)藥仿制藥的要求是和專利過期原研藥的輔料體系和輔料用量基本一致。

 

　　含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)方面，2020年版藥典對(duì)三七總皂苷和血塞通膠囊的要求如表1。而若以“三七總皂苷”這種相對(duì)成分比較確定的中藥有效部位作為通用名，首先會(huì)遇到一種情況：總皂苷是皂苷類化合物的總稱，往往含有多個(gè)不同的成分，鑒于成分太多，指紋圖譜往往選擇最有代表性且有一定藥理作用的成分作為質(zhì)量控制的檢測(cè)物質(zhì)，這意味著沒有列入質(zhì)量指標(biāo)的成分組合很大程度是不同的。

 

 

　　值得注意的是，藥典往往代表的是最低標(biāo)準(zhǔn)，往往是不低于一個(gè)百分比值，不同廠家可能在單一成分中各有高低，那么如何比較療效呢？是否含量更高的產(chǎn)品對(duì)人體就更好？

 

　　此外，三七總皂苷的有效成分檢測(cè)要求人參皂苷Rb1不少于24.0%，血塞通膠囊的人參皂苷Rb1不少于27.0%，高于提取物的標(biāo)準(zhǔn)要求。由此可見，一些中藥提取物的關(guān)鍵成分可能低于制劑的關(guān)鍵成分，制劑在做質(zhì)量控制時(shí)，往往需要提高相應(yīng)成分質(zhì)量才能在實(shí)際生產(chǎn)上達(dá)標(biāo)。

 

　　上述都是關(guān)鍵因素，決定中成藥之間是否具有“可互換”的有效性和安全性，因而都需要臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)。

 

 

 

　　按《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，生物類似藥相似性評(píng)價(jià)應(yīng)基于藥學(xué)、非臨床、臨床比對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以確定整體相似性。

 

　　前期研究結(jié)果顯示，候選藥與參照藥之間存在差異，但該差異對(duì)安全有效性的影響尚不確定的，在經(jīng)后續(xù)針對(duì)性對(duì)比研究后，未發(fā)現(xiàn)其具有臨床意義的影響，如二者微小的質(zhì)量差異未發(fā)現(xiàn)對(duì)安全性、有效性和免疫原性等存在影響的，則可認(rèn)為具有相似性。

 

　　如存在質(zhì)量差異，且該差異對(duì)安全性、有效性和免疫原性等影響存在不確定性的；或體外生物學(xué)活性評(píng)價(jià)模型對(duì)體內(nèi)行為和藥效預(yù)測(cè)有限的，則應(yīng)有針對(duì)性地開展擴(kuò)展的藥學(xué)比對(duì)試驗(yàn)，以及必要的非臨床/臨床比對(duì)試驗(yàn)，以評(píng)估并證明該質(zhì)量差異對(duì)有效性和安全性的作用，不影響整體相似性。

 

　　如質(zhì)量差異對(duì)臨床安全性和有效性產(chǎn)生影響，則不宜按生物類似藥進(jìn)行研發(fā)。

 

　　由此可見，臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果才是決定是否“相似”的關(guān)鍵。

 

　　臨床相似性評(píng)價(jià)包括PK相似性評(píng)價(jià)、PD和（或）PK/PD相似性評(píng)價(jià)、有效性相似性評(píng)價(jià)、安全性相似性評(píng)價(jià)和免疫原性相似性評(píng)價(jià)。這些評(píng)價(jià)可以在上市前一并研究。而在我國，只要上市獲批了，就有可能面臨進(jìn)入國家級(jí)或省級(jí)的集中采購，藥品價(jià)格面臨腰斬。

 

 

　　綜上所述，若中藥和生物制品實(shí)施集中采購的模式，依然“唯低價(jià)是取”，那么企業(yè)只要滿足藥典最低指標(biāo)進(jìn)行成本控制，而這未必是中藥和生物制品價(jià)格管理的最佳模式。

 

　　特別是對(duì)于一些已經(jīng)完成中藥大品種研究、從質(zhì)量成分的指紋圖譜到臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)都建立一套完整標(biāo)準(zhǔn)的中藥，更加不利。而且，這給行業(yè)一個(gè)不好的信號(hào)——完成全面的科學(xué)的質(zhì)量和療效分析也要面臨價(jià)格競爭的壓力，最終醫(yī)保愿意買單的卻是最低價(jià)但研究未透徹的中藥。