大家看過(guò)《塔斯馬尼亞惡魔》這部電影嗎？影片講述了一群膽大的雪上項(xiàng)目愛(ài)好者闖入塔斯馬尼亞大山，從而誘發(fā)了這片土地上古老土著的詛咒，巨大的塔斯馬尼亞惡魔向他們發(fā)動(dòng)攻擊的故事。

片中這個(gè)“惡魔”的原形，其實(shí)是一種小動(dòng)物——袋獾。由于這種來(lái)自塔斯馬尼亞州的動(dòng)物脾氣暴躁又好打架，因而有了“塔斯馬尼亞魔鬼”這個(gè)外號(hào)。然而，一種名為“袋獾面部腫瘤（DFTD）”的疾病使袋獾群體幾乎遭遇“滅頂之災(zāi)”。

DFTD是一種通過(guò)咬傷傳播的癌癥，被感染的動(dòng)物在12-18個(gè)月內(nèi)的死亡率達(dá)100％。神奇的是，在感染了這種癌癥的袋獾群體中發(fā)現(xiàn)了不到20例腫瘤自然消退的現(xiàn)象。這種自發(fā)性腫瘤消退在少數(shù)人類(lèi)癌癥患者中也有報(bào)道，但腫瘤自行消退的具體機(jī)制是什么呢？塔斯馬尼亞惡魔的腫瘤消退能否為人類(lèi)癌癥斗爭(zhēng)提供新的見(jiàn)解？

近日，由美國(guó)華盛頓州立大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在《遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表了題為“Spontaneous Tumor Regression in Tasmanian Devils Associated with RASL11A Activation”的文章。他們發(fā)現(xiàn)，消退的腫瘤中表達(dá)了一種減緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的基因——Ras樣蛋白家族成員11A（RASL11A），但在非消退的腫瘤中，這種基因被沉默了。

https://doi.org/10.1534/genetics.120.303428

具體而言，研究人員起初認(rèn)為DFTD自發(fā)性衰退的原因是因果突變。然而，經(jīng)過(guò)消退和非消退腫瘤的比較基因組學(xué)分析后，并未在袋獾基因組中發(fā)現(xiàn)相關(guān)變體。但其中的一項(xiàng)結(jié)果引起了研究團(tuán)隊(duì)的注意——消退腫瘤中RASL11A的5'非翻譯區(qū)中出現(xiàn)了單點(diǎn)突變，而RASL11A是rDNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)劑和公認(rèn)的腫瘤抑制因子。

那么，RASL11A的表達(dá)與腫瘤消退相關(guān)嗎？研究人員對(duì)兩個(gè)消退腫瘤和兩個(gè)非消退腫瘤的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了測(cè)序，結(jié)果顯示，RASL11A在退化的腫瘤中表達(dá)，但在非退化的（即野生型）腫瘤中并未表達(dá)，與其在人類(lèi)前列腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞系中的低表達(dá)一致。這表明，RASL11A的5'非翻譯區(qū)的單點(diǎn)突變可能導(dǎo)致這種腫瘤抑制因子在退化的腫瘤中表達(dá)，并最終導(dǎo)致腫瘤消退。

惡性面部腫瘤中腫瘤消退的遺傳分化

為進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)果，研究人員直接測(cè)試了RASL11A的表達(dá)是否會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖或存活產(chǎn)生負(fù)面影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RASL11A表達(dá)明顯降低了腫瘤細(xì)胞總體的增殖頻率，這證實(shí)了RASL11A的表達(dá)在腫瘤消退中的重要作用。

RASL11A激活抑制體外腫瘤細(xì)胞增殖

像許多腫瘤表型一樣，DFTD中的腫瘤消退可能是多種基因參與的，但對(duì)單個(gè)基因突變產(chǎn)物的干擾就足夠阻止腫瘤的生長(zhǎng)。最近一項(xiàng)關(guān)于人類(lèi)癌癥的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，一個(gè)突變足以影響RAS通路功能。此外，在所有人類(lèi)癌癥中，約有30％出現(xiàn)了RAS等位基因突變。因此，RASL11A激活作為抑制腫瘤的天然機(jī)制為癌癥治療提供了潛在靶點(diǎn)。