近日，上海邦耀生物科技有限公司對(duì)外公布了邦耀生物與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作開展的“經(jīng)γ珠蛋白重激活的自體造血干細(xì)胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”的臨床試驗(yàn)取得初步成效。值得一提的是，這是亞洲首次通過基因編輯技術(shù)治療地貧，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的成功案例。參與本項(xiàng)目的科學(xué)家邦耀生物研發(fā)副總裁、華東師大研究員吳宇軒博士再一次分享了邦耀生物在地中海貧血疾病領(lǐng)域的更多故事。

地中海貧血（簡(jiǎn)稱“地貧”）是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳病，分為α型、β型、δβ型和δ型4種，以β和α地中海貧血較為常見。中國也是地貧大國，目前我國“地貧”基因攜帶者約3000萬人，涉及一億家庭人口，中度至重癥地貧患者約30萬人且正以每年約10%的速度遞增，在我國長(zhǎng)江以南地區(qū)，尤以廣西，廣東和海南三省為甚，而治療方式卻極為有限。

吳宇軒博士表示：“目前，地貧的常規(guī)治療是規(guī)律輸血和充分除鐵治療，差不多每半個(gè)月一次。而如果輸血的頻率不能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的話，首先病人的生存狀況是非常差的，許多TDT患者由于潛在的疾病和鐵超負(fù)荷而經(jīng)歷嚴(yán)重的并發(fā)癥和器官損傷，例如國內(nèi)很多病人都會(huì)出現(xiàn)肝腫大，脾腫大等癥狀，生存質(zhì)量非常低。但是，傳統(tǒng)的終身輸血排鐵治療一生約需花費(fèi)480萬元，是絕大多數(shù)家庭不可承受的沉重負(fù)擔(dān)；也是由于花費(fèi)巨大且血源有限，我國患者極少能接受規(guī)范化治療，并且若無價(jià)格高昂的頻繁輸血與除鐵治療，重型患兒多數(shù)于5歲內(nèi)死亡。”

邦耀生物的科學(xué)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的地貧基因治療策略從患者體內(nèi)分離出HSC，通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在HSC中特定基因位點(diǎn)進(jìn)行基因編輯，再將經(jīng)基因編輯的HSC進(jìn)行自體移植。這種基因編輯激活了患者自身的HBG（編碼γ珠蛋白的基因）表達(dá)，從而大幅提高紅細(xì)胞內(nèi)γ珠蛋白的含量，使得患者自身血紅蛋白水平達(dá)到正常范圍，徹底擺脫輸血依賴。

吳宇軒博士說：“此次治療的兩例兒童患者效果都非常顯著，這可以說是中國首例通過基因編輯技術(shù)來進(jìn)行地中海貧血基因治療的臨床試驗(yàn)，同時(shí)也是全世界首例針對(duì)最嚴(yán)重的β珠蛋白基因完全缺失的β0/β0型地貧進(jìn)行的基因治療實(shí)驗(yàn)。”

而事實(shí)上，基于不同技術(shù)的基因治療策略已經(jīng)在地中海貧血疾病上的開發(fā)已經(jīng)取得了令人欣慰的進(jìn)展，目前幾款進(jìn)展較快的地貧基因療法分別是CRISPR Therapeutics公司和Vertex公司基于CRISPR基因編輯技術(shù)合作開發(fā)CTX001、美國Bluebird bio（藍(lán)鳥生物）公司開發(fā)基于慢病毒載體的LentiGlobin(商品名：Zynteglo)、Sangamo與賽諾菲利用鋅指核酸酶（ZFN）基因組編輯技術(shù)聯(lián)合開發(fā)的ST-400；他們都是對(duì)從患者自體分離出來的HSC進(jìn)行基因修飾，其中Zynteglo已經(jīng)通過臨床III期試驗(yàn)，并在歐洲獲得上市批準(zhǔn)，于今年1月正式在德國推出進(jìn)行首次商用。

但對(duì)比下來，邦耀的策略有著獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。與之類似的基于CRISPR基因編輯技術(shù)的CTX001，目前的臨床試驗(yàn)做的兩例地貧病人都是β0/β+型的，并不是最嚴(yán)重的地貧，而邦耀和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院這次合作治療的是β珠蛋白完全缺失的β0/β0型的地貧，治療難度更大，攻克了β0/β0型地貧這一難關(guān)，也就意味著所有輸血依賴型地貧將可以通過此治療策略得到根治。對(duì)于利用慢病毒載體的Zynteglo，其針對(duì)的同樣也是非β0/β0基因型TDT患者，而慢病毒有隨機(jī)整合在基因組的致癌風(fēng)險(xiǎn)，此外，這種病毒載體的制備成本非常高，Zynteglo定價(jià)177萬美元(157.5萬歐元)，是目前全球第二昂貴的藥物，這也讓很多患者望而卻步。

同時(shí)，吳宇軒博士也表示：“我們?cè)谥行粤＜?xì)胞的重建方面，重建速度也是比他們快的，所以可以說是目前在我們國家開發(fā)出了在全世界也處于領(lǐng)先地位的一種基于基因編輯的基因治療方法來治療地中海貧血疾病，希望將來能更大范圍的造福中國南方的廣大患者。”

而眾所周知的是，目前基因編輯技術(shù)的工藝復(fù)雜，相對(duì)一般治療策略的成本要高昂很多，對(duì)于基因治療產(chǎn)品未來的價(jià)格趨勢(shì)，吳博士也表示：“基因編輯的成本目前雖然也算比較高，但是比之前的慢病毒療法其實(shí)已經(jīng)有了很大的提升。邦耀生物在工藝上經(jīng)過了多年的摸索和開發(fā)之后，最終摸索出的這一套基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的治療策略會(huì)大大降低成本，但是費(fèi)用相對(duì)一般治療策略可能依然比較貴，我們將來的定價(jià)可能預(yù)估會(huì)在百萬級(jí)人民幣左右。”

“事實(shí)上，地貧病人每年輸血和除鐵治療的花費(fèi)差不多在10~20萬人民幣，而這種終身治療的花費(fèi)算下來也是非常昂貴的。另外，它會(huì)消耗大量的血液資源，因?yàn)槊恳粋€(gè)地貧患者如果進(jìn)行規(guī)范的輸血治療的話，每年要消耗掉250個(gè)到300個(gè)人的獻(xiàn)血量。所以無論從經(jīng)濟(jì)上還是從社會(huì)血液資源上面考慮，我們開發(fā)的這種基因治療策略已經(jīng)具有很大的優(yōu)勢(shì)了。”

中國基因治療行業(yè)未來前景樂觀

上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時(shí)代全球領(lǐng)先的基因細(xì)胞藥企，以“以基因編輯引領(lǐng)創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命，依托自主研發(fā)中心及與華東師范大學(xué)共建的“上海基因編輯與細(xì)胞治療研究中心”，過去5年已產(chǎn)生105項(xiàng)專利成果，有5個(gè)項(xiàng)目在8所知名醫(yī)院開展IIT試驗(yàn)，其中3個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入IND申報(bào)階段，并在Nature Biotechnology, Nature Medicine等國際知名期刊上發(fā)表了12篇高水平的學(xué)術(shù)論文。

對(duì)于邦耀生物創(chuàng)辦以來的成長(zhǎng)變化以及未來期許，吳宇軒博士表示：“邦耀成立年到現(xiàn)在，已完成了多次華麗的蛻變。從與華師大產(chǎn)學(xué)研合作、共享實(shí)驗(yàn)室基地，到獨(dú)立研發(fā)、生產(chǎn)，完成了從小試到中試的轉(zhuǎn)變，建立了一套嚴(yán)格且完善的質(zhì)控體系，同時(shí)配備了60余名CMC和臨床研究的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，高效順利地實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。在科學(xué)家團(tuán)隊(duì)方面，我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了以華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的劉明耀教授為主的強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。在基因編輯和基因治療方面，無論是基礎(chǔ)研究還是臨床轉(zhuǎn)化上，我們目前都在進(jìn)行著很多國際領(lǐng)先的工作。”

邦耀生物已搭建基因編輯、細(xì)胞治療與基因治療三大技術(shù)平臺(tái)，并擁有6000平米GMP中試基地及近100人的運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。邦耀生物通過患者需求和臨床反饋不斷推動(dòng)研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代。并秉持開放、共享、共贏的態(tài)度，與全球創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病及惡性腫瘤患者！

隨著公司多個(gè)基因治療及細(xì)胞治療項(xiàng)目進(jìn)入科研型臨床試驗(yàn)或IND申報(bào)階段。對(duì)于后續(xù)產(chǎn)能的跟進(jìn)，吳宇軒博士也表示：“我們未來的計(jì)劃是把臨床生產(chǎn)方面的場(chǎng)地進(jìn)一步擴(kuò)大，等將來我們的IIT實(shí)驗(yàn)和IND試驗(yàn)大規(guī)模展開后，相信我們會(huì)有更好的硬件和軟件條件來做出無論從社會(huì)價(jià)值上還是商業(yè)價(jià)值上都更有前景的產(chǎn)品。并且在我看來，全世界特別是中國的基因治療行業(yè)目前其實(shí)是非常樂觀的”

“首先，國內(nèi)近年來大力支持新藥研發(fā)的大環(huán)境促使此前在海外深造過，甚至一些具備國際大藥廠經(jīng)驗(yàn)的高端人才都爭(zhēng)相回國創(chuàng)業(yè)，這也使得中國現(xiàn)在已經(jīng)逐漸形成了非常優(yōu)秀且雄厚的人才儲(chǔ)備。然后在基礎(chǔ)研究上面，經(jīng)過多年的發(fā)展，我國在世界生物科學(xué)的基礎(chǔ)研究層面也已經(jīng)處于一個(gè)比較高的水平。最后，對(duì)于適應(yīng)癥來說，在我國像地中海貧血這樣的疾病，有著非常廣泛的患者人群，具備一定的市場(chǎng)規(guī)模。所以，這些點(diǎn)結(jié)合將會(huì)促進(jìn)我國基因治療和基因編輯產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展。”

總的來說，對(duì)于基因治療這樣一個(gè)新興領(lǐng)域，全球整個(gè)行業(yè)的發(fā)展的時(shí)間都還不長(zhǎng)，也是在近5-10年才取得一些比較成功的商業(yè)轉(zhuǎn)化成果。目前基因治療行業(yè)在研發(fā)技術(shù)、生產(chǎn)工藝等多個(gè)方面依然面臨著諸多挑戰(zhàn)，但我們相信，一批像邦耀生物這樣領(lǐng)先研發(fā)能力的優(yōu)秀企業(yè)將會(huì)不斷突破創(chuàng)新，加速我國基因治療的發(fā)展速度，同時(shí)也造福更多患者。