☆I(lǐng)/II期ARROW臨床數(shù)據(jù)結(jié)果反應(yīng)良好,布局肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、肝內(nèi)膽管癌、結(jié)腸癌等多個適應(yīng)癥。

☆國際市場布局成熟，既有羅氏的聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議，又有基石藥業(yè)在中國的協(xié)同開發(fā)。

☆RET融合突變患者存在較大的未滿足需求；pralsetinib的RET高選擇性顯示臨床獲益更高，在多種癌癥中有基因突變，該藥有“不限癌種”的開發(fā)潛力。

2020年7月14日，羅氏攜手BlueprintMedicines推進(jìn)RET抑制劑pralsetinib全球開發(fā)，此次合作反映了羅氏個性化腫瘤療法的戰(zhàn)略，也突出顯示了pralsetinib強勁開發(fā)潛力。

為什么羅氏會選擇Pralsetinib開展合作？本文從其產(chǎn)品機(jī)制、臨床開發(fā)情況、試驗結(jié)果、與競品之間的臨床差異做一些梳理和分析。

PralsetinibSWOT分析

Pralsetinib概況

Pralsetinib(BLU-667)是口服、強效、高選擇性的RET抑制劑，2017年由BlueprintMedicines設(shè)計開發(fā)，主要用于治療RET融合和突變的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌和其他實體瘤患者。在商業(yè)化方面，Blueprint選擇和其他藥企合作，見下表：

Pralsetinib產(chǎn)品機(jī)制

Pralsetinib靶向RET基因，在腫瘤患者中的活化機(jī)制主要包括RET基因點突變和發(fā)生融合突變，是多種癌癥中被激活的致癌因子。研究者先后于1990年和2011年在甲狀腺乳頭狀癌和非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)這一基因融合突變。

研究發(fā)現(xiàn)，RET融合在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中發(fā)病率約有1%-2%，RET融合突變還影響約10%-20%的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）患者，90%的晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。在全球，肺癌和甲狀腺癌的患病群里基數(shù)較大，所以該類患者在臨床上并不少見，相對龐大的患者群體給pralsetinib帶來了很大的開發(fā)空間。

此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌種中也觀察到了低頻的RET變異，在經(jīng)靶向藥物治療后耐藥的獲得性EGFR突變NSCLC患者中，也觀察到了RET融合。

RET融合突變的患者群體基數(shù)顯示出強烈的未滿足需求，而以往針對這一群體的治療嘗試大多是多激酶抑制劑，例如凡德他尼、卡博替尼，這些藥物靶向多個靶點，并不局限于RET基因改變的患者，導(dǎo)致對于RET基因融合突變的選擇性并不強、療效欠佳。

Pralsetinib的出現(xiàn)，顯示出了更多的臨床獲益，對RET的選擇性與多激酶抑制劑相比有顯著提高。通過抑制原發(fā)和繼發(fā)突變，pralsetinib還有望克服和預(yù)防臨床耐藥的發(fā)生。自開發(fā)以來，一系列已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，pralsetinib在NSCLC、MTC和PTC領(lǐng)域呈現(xiàn)良好的治療效果和安全性。

Pralsetinib臨床開發(fā)情況

Pralsetinib的研發(fā)始于2017年，BlueprintMedicines從眾多化合物中篩選出pralsetinib，并推入臨床開發(fā)階段，啟動ARROWI/II期臨床試驗。在獲得FDA授予的一系列孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定之后，pralsetinib在2020年相繼向FDA提交了RET融合陽性NSCLC，以及RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者和RET融合陽性甲狀腺癌的上市申請。

在中國，基石藥業(yè)在2018年獲得pralsetinib開發(fā)權(quán)后，積極開展ARROW的中國臨床研究部分，并在近期宣布在RET融合非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中國患者中的注冊研究達(dá)到預(yù)期結(jié)果，計劃于近期向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交新藥上市申請Pralsetinib臨床試驗結(jié)果ralsetinib首次公布數(shù)據(jù)是在2018年AACR會議上，初步顯示出良好的治療效果和安全性；隨后在2019年ASCO會議上公布進(jìn)一步數(shù)據(jù)，到2020年ASCO會議最新公布的臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)治和初治RET融合+NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）分別達(dá)到61%和73%，在甲狀腺癌領(lǐng)域臨床數(shù)據(jù)同樣驚艷。

基于I/II期在NSCLC領(lǐng)域的出色表現(xiàn)，Blueprint于2020年1月啟動III期臨床試驗AcceleRETLung，評估pralsetinib與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SOC）對比一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性RET融合+NSCLC的有效性和安全性。此外，pralsetinib還顯示了“不限癌種”的潛力。最新數(shù)據(jù)顯示，pralsetinib在其他癌癥（胰腺癌，肝內(nèi)膽管癌，結(jié)腸癌）的ORR達(dá)到60%。有了羅氏多元化產(chǎn)品管線的加持，pralsetinib在聯(lián)合用藥的開發(fā)上將更加有的放矢，其“不限癌種”的潛力也有望進(jìn)一步擴(kuò)大和深挖。

其他RET抑制劑

除pralsetinib之外，其他RET抑制劑也在積極開發(fā)中。其中只有禮來旗下LoxoOncology公司的selpercatinib的臨床開發(fā)進(jìn)度與pralsetinib保持旗鼓相當(dāng)?shù)膽B(tài)勢。此外，還有GSK3352589（GSK）、SL-1001（StemlineTherapeutics）、TPX-0046（TurningPointTherapeutics）、RXDX-105（Ignyta）尚處于臨床早期開發(fā)階段。

Pralsetinib與selpercatinib幾乎同時于2017年啟動I/II期試驗，并且都采用了劑量爬坡且終點指標(biāo)相似，開發(fā)的適應(yīng)癥也類似，并都在2020年ASCO會議最新公布的臨床數(shù)據(jù)。

從開發(fā)的適應(yīng)癥來看，selpercatinib納入了更多的RET突變MTC患者，pralsetinib關(guān)注更多的RET融合+甲狀腺癌患者，以及胰腺癌、肝內(nèi)膽管癌、結(jié)腸癌等其他癌癥。

從主要療效數(shù)據(jù)上看，兩者在RET融合+NSCLC和RET突變MTC患者治療效果無明顯差異。只是在NSCLC的初治患者中，pralsetinib稍遜一籌，但pralsetinib的應(yīng)答時間更長。

從安全性數(shù)據(jù)看，pralsetinib和selpercatinib在各瘤種中均顯示出了良好的耐受性，與治療相關(guān)的不良事件多數(shù)為1級或2級。

值得一提的是，selpercatinib已搶先一步，在2020年5月獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）和甲狀腺癌這三種癌癥。在全球上市這一程領(lǐng)先pralsetinib，成為全球首個上市的高選擇性RET抑制劑。目前禮來對selpercatinib的定價為20600美元/月，尚無銷售數(shù)據(jù)公布。

相比在海外有市場稍遜一籌，pralsetinib在中國的開發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先selpercatinib，更有希望成為中國首個上市的RET抑制劑。

未來在RET抑制劑的市場開發(fā)中，pralsetinib和selpercatinib將互為競爭對手。Pralsetinib有羅氏聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化拓展的授權(quán)優(yōu)勢，以及基石藥業(yè)在中國的獨家開發(fā)權(quán)，形成了全球多元化布局，勢必會在競爭環(huán)境中保持強勁態(tài)勢。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://meetinglibrary.asco.org/

[2]各企業(yè)官網(wǎng)[3]楊科,李峻嶺.RET基因融合突變的非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展,2019,17(23):2749-2753+2770.