目前，溶瘤病毒免疫療法已成為腫瘤免疫療法中的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生、默沙東等多家大型跨國醫(yī)藥企業(yè)，近年來均通過收購或合作的方式加碼這一領(lǐng)域。我國藥企中，包括三維生物、天士力、亦諾微醫(yī)藥、阿諾醫(yī)藥等在內(nèi)的許多生物醫(yī)藥公司也紛紛通過自主研發(fā)或海外引進(jìn)的方式，投身這類藥物的開發(fā)。

 

 

　　溶瘤病毒，指的是一類能夠有效感染并消滅腫瘤細(xì)胞的病毒。在溶瘤病毒免疫療法中，溶瘤病毒發(fā)揮著核心作用。經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的溶瘤病毒能感染腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞毒性很弱。溶瘤病毒免疫療法具有雙重的抗腫瘤作用機(jī)制：它不但能夠通過感染腫瘤細(xì)胞引發(fā)腫瘤細(xì)胞裂解死亡，同時(shí)還可表達(dá)腫瘤特異性免疫激活蛋白，激發(fā)全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)。基于這些特性，溶瘤病毒免疫療法已被歸類為腫瘤免疫療法的重要分支。

 

　　截至目前，全球已有3款溶瘤病毒免疫療法藥物獲批上市，分別為重組人5型腺病毒注射液（E1B-55KD，安柯瑞）、Rigvir、Imlygic（talimogene laherparepvec，T-Vec）。

 

　　重組人5型腺病毒注射液由上海三維生物公司研發(fā)，是利用基因工程技術(shù)刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后獲得的一種溶瘤腺病毒，可攻擊p53基因缺乏或失常的腫瘤細(xì)胞，而對正常人體細(xì)胞無明顯影響。該藥于2005年在我國獲批，適應(yīng)癥為對常規(guī)放療或放療加化療治療無效，并以5-FU、順鉑化療方案進(jìn)行姑息治療的晚期鼻咽癌患者。

 

　　Rigvir是由拉脫維亞Latima公司研發(fā)的一種遺傳修飾的ECHO-7腸道病毒，于2004年在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。目前該藥已在波蘭和亞美尼亞等多個(gè)國家獲批。值得一提的是，2019年11月第二屆進(jìn)博會(huì)期間，貴州生諾醫(yī)藥與Latima公司簽訂了合作開發(fā)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，雙方將共同推進(jìn)Rigvir在中國的注冊申報(bào)和探索性應(yīng)用，并進(jìn)一步研究溶瘤病毒新的機(jī)理和新的適應(yīng)癥，共同開發(fā)全球市場。

 

　　Imlygic是安進(jìn)（Amgen）開發(fā)的一種經(jīng)過基因修飾的1型單純皰疹病毒（HSV-1），它可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）。將其直接注射到黑色素瘤病灶中，可使腫瘤細(xì)胞破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF。Imlygic于2015年在美國獲批用于局部治療術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期黑色素瘤，它也是首款獲得FDA批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒免疫療法藥物。

 

 

　　自2015年美國FDA批準(zhǔn)首款溶瘤病毒免疫療法藥物以來，這一創(chuàng)新療法得到了許多大型藥企的關(guān)注。公開資料顯示，近年來，百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生、默沙東等多家大型跨國醫(yī)藥企業(yè)，都已通過收購或合作的方式，加碼這一領(lǐng)域。

 

　　2016年12月，百時(shí)美施貴寶與PsiOxus Therapeutics公司達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議。BMS獲得PsiOxus Therapeutics的溶瘤病毒免疫療法候選藥NG-348，并向后者支付5000萬美元預(yù)付金，資助完成該藥物臨床前研究。此外，BMS還將支付8.86億美元的里程碑款項(xiàng)，以支持NG-348的后續(xù)研發(fā)和商業(yè)化。

 

　　2017年10月，艾伯維宣布與Turnstone Biologics公司達(dá)成全球性研發(fā)合作協(xié)議，獲得后者旗下3項(xiàng)溶瘤病毒免疫療法藥物的獨(dú)家開發(fā)權(quán)。Turnstone 成立于2015年，是一家專注于新一代溶瘤病毒免疫療法研發(fā)的開發(fā)公司。

 

　　2018年2月，默沙東通過其子公司以3.94億美元收購Viralytics。Viralytics是一家專注于開發(fā)溶瘤病毒免疫療法藥物的公司。

 

　　2018年5月，強(qiáng)生旗下公司楊森公司（Janssen）以10億美元收購溶瘤病毒免疫療法藥物研發(fā)公司BeneVir Biopharm。

 

　　2018年9月，勃林格殷格翰以2.1億歐元的價(jià)格收購ViraTherapeutics公司。ViraTherapeutics是一家致力于開發(fā)溶瘤病毒免疫療法藥物的生物醫(yī)藥企業(yè)。

 

　　2019年12月，武田公司與專注于開發(fā)溶瘤病毒免疫療法的Turnstone公司達(dá)成一項(xiàng)全球合作許可協(xié)議，以共同開發(fā)和推廣后者的新型病毒免疫療法藥物RIVAL-01。

 

　　此外，還有許多新銳生物醫(yī)藥公司專注于這一創(chuàng)新療法的開發(fā)。

 

 

　　近年來，我國很多醫(yī)藥企業(yè)也加入溶瘤病毒免疫療法類藥物的研發(fā)。公開資料顯示，天士力、生諾醫(yī)藥、阿諾醫(yī)藥等多家公司均已通過“License-in”的方式，引進(jìn)了不同種類的產(chǎn)品。其中，天士力從日本Takara Bio 公司引進(jìn)的C-REV，是一種1型單純皰疹病毒（HSV-1）減毒菌株，可在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制并分解腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)損傷正常細(xì)胞，C-REV正被開發(fā)用于胰腺癌和黑色素瘤的治療。

 

　　阿諾醫(yī)藥引進(jìn)的Reolysin是第二代溶瘤病毒腫瘤免疫療法藥物，它以哺乳動(dòng)物呼腸孤病毒為基礎(chǔ)開發(fā)而成，能夠殺死RAS信號(hào)通路過度激活的癌細(xì)胞。該藥已被美國FDA授予快速通道資格，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

 

　　此外，還有很多醫(yī)藥企業(yè)選擇自主研發(fā)溶瘤病毒免疫療法藥物，包括三維生物、天達(dá)康基因、達(dá)博生物、康弘生物、亦諾微醫(yī)藥、濱會(huì)生物、復(fù)諾健生物、樂普生物等等。三維生物除了前述已經(jīng)獲批上市的重組人5型腺病毒注射液外，還在此基礎(chǔ)上開發(fā)了H102（腫瘤靶向性重組腺病毒注射液）和H103（溶瘤性重組腺病毒注射液），目前尚處于早期研究階段。天達(dá)康基因、康弘生物、濱會(huì)生物等的在研產(chǎn)品均已獲批臨床研究。

 

　　雖然溶瘤病毒免疫療法單獨(dú)使用已經(jīng)顯示了臨床活性，但研究人員發(fā)現(xiàn)，將其和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，可以進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。這一潛力在臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)，無論是PD-1抑制劑，還是CTLA4抑制劑，在與Imlygic聯(lián)用的情況下，均能提高患者CD8與CD4陽性T細(xì)胞的數(shù)量，表明可能帶來了系統(tǒng)性的免疫效應(yīng)。此外，免疫細(xì)胞浸潤性低的患者，也同樣取得了良好的效果，表明在溶瘤病毒的作用下，“冷腫瘤”對免疫檢查點(diǎn)抑制劑也產(chǎn)生了響應(yīng)。

 

　　根據(jù)Nature Reviews Cancer在2018年6月發(fā)表的一篇綜述，溶瘤病毒免疫療法有兩個(gè)潛在發(fā)展方向：一是與T細(xì)胞療法結(jié)合，協(xié)助T細(xì)胞在局部腫瘤微環(huán)境中的增殖、移動(dòng)，加強(qiáng)療效；二是通過對免疫機(jī)制的進(jìn)一步了解，科學(xué)家們有望開發(fā)出更好的溶瘤病毒，進(jìn)一步拓展它的潛力。

 

　　希望隨著免疫系統(tǒng)抗腫瘤機(jī)制的不斷闡明，溶瘤病毒免疫療法的研究可以取得更多的進(jìn)步和突破，讓癌癥患者擁有更多的治療選擇。
來源：醫(yī)藥網(wǎng)