業(yè)內(nèi)把申華瓊稱為中國創(chuàng)新藥臨床研發(fā)的先行和傳道者，但她更愿意把自己定位在“師長”的角色上。“把知識傳播出來，讓更多的人能夠帶著國際視野做臨床研發(fā)，這很有意義。我也在這個過程中學(xué)到很多東西。”她表示，“是國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的需求帶動了這個行業(yè)的成長，我也借此機(jī)會和大家一起成長提高。說真的，每天都有新的進(jìn)展，不積極學(xué)習(xí)就有危機(jī)感”。

申華瓊博士

專注于best-in-class/first-in-class

近幾年，行業(yè)的蓬勃發(fā)展讓中國的新藥研發(fā)遇到了歷史上最好的時期。申華瓊表示，“這給很多初創(chuàng)公司帶來了機(jī)會。”

同時，她也冷靜地看到中國目前做新藥研發(fā)的“頂梁柱們”所積累的經(jīng)歷大都是之前在跨國藥企里獲得，“跟在他們后面做me-too、me-batter可以，但做真正的新藥研發(fā)，像first-in-class的話，還是非常具有挑戰(zhàn)。”

她坦言：“中國還有一段路要走，這是一個過程，需要多方面的共同努力，包括企業(yè)、政府、醫(yī)院，社會等。大家的風(fēng)險意識和承受能力都還需要提高。”

申華瓊博士她目前所在的天境生物，便是一家專注于best-in-class/first-in-class的生物藥初創(chuàng)企業(yè)。這樣的定位，自然要求很高且面臨著很大的風(fēng)險。

“有這樣的定位，首先對研發(fā)團(tuán)隊的要求就會很高。” 從源頭的自主研發(fā)，到臨床前及臨床團(tuán)隊；從中國的上海，北京到美國的馬里蘭州，天境生物在兩年內(nèi)布局了完整的研發(fā)團(tuán)隊，各個團(tuán)隊的負(fù)責(zé)人有平均14年的跨國公司工作經(jīng)驗。

“我為有這樣的團(tuán)隊感到非常驕傲。他們都勤奮敬業(yè)，聰明能干，團(tuán)隊間沒有那么多界限和隔閡，大家一起學(xué)習(xí)討論，效率很高，少了大公司的官僚和拖沓。員工們都很活躍，成功的建立起自己獨(dú)特的文化氛圍，和他們在一起，我自己也感到有使不完的勁。” 申華瓊話語里掩飾不住的自豪。

天境生物短短1個月左右的時間內(nèi)在美國獲得3個IND批件就是對團(tuán)隊的考驗和認(rèn)可。

這三個項目均為天境生物自主研發(fā)，目前都已在在美國順利開展臨床試驗，同時國內(nèi)還有多個臨床項目正在進(jìn)行或在積極準(zhǔn)備中。所有這些項目都具有“first-in-class或best-in-class”的潛力。

除了自主研發(fā)，天境生物還引進(jìn)了不少臨床項目。“對于從外面引進(jìn)項目，也是按照first-in-class或best-in-class要求的，”她表示，“首先，具有專業(yè)能力的團(tuán)隊是控制風(fēng)險的基本保證；其次，我們建立了很多國際化標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)來規(guī)避風(fēng)險；第三，我們也得益于資本的認(rèn)可和支持。”

在這樣的高標(biāo)準(zhǔn)下，天境生物一邊做著自己的項目，一邊通過引進(jìn)的方式快速充實臨床項目管線。“我們管線中，走在前面的已經(jīng)進(jìn)入臨床II、III期。”

first-in-class的風(fēng)險之高，不用贅述。申華瓊和天境生物自然清楚這點，“我們不能要求全部都必須成功，這種心態(tài)不行。而健康的管線，可以控制風(fēng)險，減少失敗。創(chuàng)新是有風(fēng)險的。如果只有一兩個品種，是不可能承受這種風(fēng)險的。”

用知識和科學(xué)講一個好故事

在first-in-class/best-in-class的標(biāo)準(zhǔn)下，天境生物聚焦在免疫治療領(lǐng)域。“我們有深厚的免疫學(xué)基礎(chǔ)。”申華瓊介紹，天境生物的團(tuán)隊，從創(chuàng)始人臧敬五（Jingwu Zang）博士開始，都對免疫學(xué)有著深刻的認(rèn)識與豐富的知識。

在大多數(shù)創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)還在關(guān)注PD-1/PDL-1的時候，天境生物憑借敏銳的行業(yè)嗅覺就已經(jīng)意識到當(dāng)時的三五年后，PD-1/PDL-1的市場會變得非常擁擠，而免疫療法里卻還有很多新的領(lǐng)域、新的靶點。

“我們做CD47、CD73，前瞻性地將T細(xì)胞的免疫檢查點（checkpoint）擴(kuò)展到巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞，及腫瘤微環(huán)境上”，她表示，“在免疫療法的領(lǐng)域，天境生物根據(jù)自身深厚的生物學(xué)知識做了很多前瞻性的判斷。”走到今天，天境生物的確走出了不一樣的路。在訪談過程中，申華瓊不斷強(qiáng)調(diào)“科學(xué)知識”及“差異化思維”的重要性。

比方說CD47，作為繼后PD-1， PD-L1之后的又一重要靶點，業(yè)內(nèi)對其最多的認(rèn)識可能在于其結(jié)合紅細(xì)胞上的CD-47受體所帶來的溶紅細(xì)胞的風(fēng)險。但天境生物的科學(xué)家們從設(shè)計的開始就有意的避開了這個風(fēng)險。“我們從兩千多個分子中篩選到2個分子，結(jié)合位點正好規(guī)避了紅細(xì)胞的結(jié)合位點——只結(jié)合腫瘤，不結(jié)合紅細(xì)胞。所以不會殺傷紅細(xì)胞。”

乍聽之下，像是編故事。她進(jìn)一步解釋：“我們做了很多試驗，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞上有很多的糖基，而我們選擇的分子的結(jié)合位置剛好被糖基擋住了。”他們還反過來驗證，“如果把糖基去掉，就會和紅細(xì)胞結(jié)合。”而這個故事中，到目前最直接的證據(jù)是動物實驗。“我們的動物實驗中沒有出現(xiàn)其他公司產(chǎn)品引起的貧血情況。”今年這個項目已經(jīng)在美國開始臨床試驗了。“現(xiàn)在臨床試驗正在順利進(jìn)行中”。

目前市場上，還有一些其他公司在攻堅CD47，也利用各自的方法規(guī)避其貧血的風(fēng)險。例如有公司會通過很小的劑量先行占據(jù)紅細(xì)胞上的位置，再輸注治療劑量藥物。（這個方法叫priming）。但我們的不用，可以一開始就上治療劑量。”

申華瓊認(rèn)為，這是一個完整的故事，從科學(xué)的設(shè)計，到分子的篩選，到臨床前證明當(dāng)初的設(shè)想，再到臨床上的驗證。“這樣的創(chuàng)新令人興奮”。當(dāng)然，這個產(chǎn)品最終能否通過驗證，還需要臨床數(shù)據(jù)來說話，因此，她表示，“我非常期待，這個項目的成功可以為患者帶去創(chuàng)新療法，滿足他們的實際需求。”

申華瓊博士和她的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊

雙抗風(fēng)險超想象，安全警戒要提高

雙抗也是現(xiàn)在業(yè)內(nèi)討論的熱點。天境生物也在做成立初始就在規(guī)劃雙抗的開發(fā)。前面提到，天境生物很早就把目光從PD-1/PDL-1轉(zhuǎn)向了免疫療法領(lǐng)域，他們還因此將一個PDL-1項目的單藥權(quán)益轉(zhuǎn)讓了。“我們保留了做雙抗的權(quán)益。”申華瓊說。

然而，雙抗的風(fēng)險之高，超出了很多人的想象。“雙抗最大的挑戰(zhàn)是沒有多少人做過，所以我們并不完全清楚它的安全隱患。” 申華瓊告訴寫意君，如果用單抗相匹配的劑量去設(shè)計雙抗，“你可能會吃驚的看到有不少實驗動物無法耐受”。說到這里，她不自覺的流露出心疼的神情，“這不是嚇人，哪怕我們事前做好多研究，但對于毒性反應(yīng)的認(rèn)識不一定夠”。

竟是兩個靶點、兩個變數(shù)，一切變得更復(fù)雜。她表示：“我們對研發(fā)雙抗的困難性一定要有足夠的估計。” 遇到類似的棘手問題，要回到實驗室重新嘗試，“比如通過基因突變等手段，減低它的活性。”

雙抗在臨床上的風(fēng)險也不小。

申華瓊認(rèn)為必須靜下心來，小心的做。用小的劑量做較長的觀察。“以前3+3的方式，不能照搬。” 她認(rèn)為在開始有必要讓病人一個一個地入組，“入組后，觀察到足夠時間，再做第二個病人。”

正因為面臨這些未知的風(fēng)險，她一再重申：“不能按照以前的方法，只要求快快快！真的不能急功近利，因為每個小環(huán)節(jié)都會影響到整個項目的發(fā)展。”對于創(chuàng)新性很強(qiáng)的雙抗，目前來說，首先是要安全，然后才能談快速有效。”

她還提醒：“雙靶點引起的安全問題，臨床醫(yī)生并不一定很熟悉，所以，我們的安全警戒一定要提高。”她以免疫療法引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴為例，“醫(yī)生的處理能力也是隨著臨床研發(fā)的進(jìn)展而提高的。”

跟最前沿的科學(xué)家一起

天境生物學(xué)術(shù)交流的氛圍很濃，不僅是部門內(nèi)部，部門之間，中國與美國團(tuán)隊之間有很多講座，溝通，與外部的專家學(xué)者也有很多交流。這一點讓申華瓊特別興奮與高興。“走出去與醫(yī)院及學(xué)術(shù)界溝通，不斷學(xué)習(xí)前沿的知識，才能產(chǎn)生新的思維，才能做好轉(zhuǎn)化和臨床試驗設(shè)計工作。”申華瓊解釋。

天境生物在中國、美國都與頂級的專家，學(xué)校及醫(yī)院有很多的學(xué)術(shù)交流活動。“比如我們的CD73，是和吳一龍教授一起做的。”吳教授作為中國肺癌藥物臨床研究的大PI，能與其合作的都是重磅的項目。

天境生物的CD73與吳教授的合作從臨床前的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就開始了。“對這種創(chuàng)新性很強(qiáng)的項目，我們想共同探索一條臨床研發(fā)的新模式，針對PD-1/PDL-1耐藥病人，尋找最佳的適應(yīng)癥。又如具有first-in-class潛力的新型長效IL7， 正和李進(jìn)教授合作開展相關(guān)的臨床試驗”。

跟專家合作時，申華瓊也采用了一種她以前一直想做的方式。

“我是帶領(lǐng)R&D團(tuán)隊一起去的。”這個團(tuán)隊的成員，在一般的公司里分散在Discovery、pre-clinical和Clinical三大部門，“跨部門的協(xié)作在大公司很難。

但在天境，團(tuán)隊成員們可以真正的在一起做end-to-end的新藥研發(fā)。這是很難得的機(jī)會，團(tuán)隊成長很快”。在美國，天境生物也有個團(tuán)隊，定期去跟哈佛、耶魯、MD Anderson等學(xué)術(shù)中心溝通交流。

“我們希望跟最前沿的科學(xué)家一起，學(xué)到最新的知識，帶動下一波的創(chuàng)新。”她表示。“現(xiàn)在我們是接近frist-in-class，但將來，我們希望是引領(lǐng)first-in-class。” 

不過，中國與美國，學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界之間交流的環(huán)境還需要進(jìn)一步改善。

“做創(chuàng)新一定要多交流，要跨項目、跨地域、相互學(xué)習(xí)，才能把科學(xué)研究的成果盡快轉(zhuǎn)化成有利于病人的治療手段。”

除了希望與科學(xué)家們的交流能有所改善，申華瓊還希望中國的醫(yī)生們能更積極地參與到臨床試驗中，從而促進(jìn)行業(yè)的發(fā)展。

“八年前我剛回來的時候，臨床醫(yī)生真的理解和支持臨床試驗的不多，這些年來，她能感受到中國臨床醫(yī)生在對臨床試驗上的態(tài)度轉(zhuǎn)變，“他們學(xué)得很快，在這方面的認(rèn)識已經(jīng)變化很多，愿意去探索和嘗試些新的東西。”

申博士還表示，臨床試驗在美國寫進(jìn)了治療的指南里，窮其所有的選擇以后可以告訴病人：“By the way，還有幾個臨床試驗?zāi)憧梢匀⒓印?rdquo;——這變成了醫(yī)生的職責(zé)。

她建議中國的政府和醫(yī)療體系給予臨床研究更多的支持和激勵，讓醫(yī)生參加臨床試驗。正如前面提到的處理細(xì)胞因素風(fēng)暴一樣，“醫(yī)生參加臨床試驗，也可以更好的提高診療水平。”

這些失敗的案例都是聰明人做出來的

申華瓊博士一直在關(guān)注創(chuàng)新藥品研發(fā)領(lǐng)域的失敗案例。“每一個失敗背后都有一個很長的故事。”她表示，失敗有千萬種因素，分析失敗，才有想方設(shè)法增加成功的機(jī)會。

通過對失敗案例的學(xué)習(xí)，可以為大家敲響警鐘，“讓中國的創(chuàng)新藥物研發(fā)公司盡量避免重蹈覆轍。”

她舉了個例子。她曾遇到一個項目，當(dāng)時做某個適應(yīng)癥明明效果很好，但這個公司卻覺得這個適應(yīng)癥的商業(yè)價值不是很高，偏偏要去做另一個。最終因為科學(xué)依據(jù)的不足，痛心的失敗了。

“我們做設(shè)計的時候，應(yīng)該更多的考慮科學(xué)的基礎(chǔ)在哪里，這樣才能增加成功的機(jī)會。或者說，在明明知道是與科學(xué)基礎(chǔ)相違背的情況下還要去碰運(yùn)氣，這樣當(dāng)然會失敗。”她指出。

當(dāng)然，仔細(xì)分析失敗的案例，往往會發(fā)現(xiàn)與很多因素有關(guān)。”顯而易見的失敗沒有意義。”她表示。

而在創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的失敗案例之所以值得借鑒，正是因為它們不是一目了然。“不要覺得自己很聰明，也不要覺得別人的失敗很簡單。事實上，很多失敗的案例是許多聰明人在一起造成的， 尤其臨床試驗，到了三期臨床試驗還有50%的失敗率，我們因此要靜下心來研究失敗的原因。”

采訪的時間很快結(jié)束了，申華瓊對新藥研發(fā)不倦的熱情給人留下深刻的印象。讓我們更加期待在即將到來的?9月6號?的臨床試驗失敗案例分析會上， 申華瓊作為大會主席，與大家分享案例。

專家簡介

申華瓊博士

天境生物研發(fā)及臨床開發(fā)總裁

申華瓊女士曾在國內(nèi)取得醫(yī)學(xué)學(xué)士及碩士學(xué)位，后赴美深造獲得印第安納大學(xué)生命科學(xué)博士學(xué)位并成為美國有處方權(quán)的執(zhí)照醫(yī)生，任職于印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，作為臨床兼職教授的同時在禮來公司從事臨床藥物研發(fā)。

她還獲得國際糖尿病基金會專項研究基金獎勵進(jìn)行內(nèi)分泌與代謝學(xué)博士后研究，在糖尿病及肥胖學(xué)的研究方面取得顯著成就。此后從事了精神病藥物學(xué)和臨床藥理學(xué)的博士后研究。

2009及2010年，連續(xù)兩年被授予“美國最佳精神心理醫(yī)生”的榮譽(yù)稱號。申華瓊博士曾在美國禮來，惠氏，輝瑞擔(dān)任全球臨床研發(fā)高管10多年后被輝瑞外派回國。后又加入恒瑞醫(yī)藥并幫助建立了創(chuàng)新藥臨床團(tuán)隊，成功開拓了在澳洲及美國的臨床試驗。

后任強(qiáng)生中國開發(fā)中心總負(fù)責(zé)，副總裁，期間強(qiáng)生中國多個新藥通過CFDA審批上市。近兩年作為研發(fā)總裁及董事，幫助天境生物在中美建立了豐富的生物藥研發(fā)管線及團(tuán)隊。