☆  肺癌是中美生物制藥企業(yè)均偏愛的一個適應癥，獲批數(shù)量均排名第一。其次，在美國排名前六的癌種，中國均有所涉獵。

☆  按癌癥類型來看，國內(nèi)企業(yè)的在研適應癥數(shù)量明顯高于跨國企業(yè)，淋巴瘤和鼻咽癌跨國企業(yè)均未有涉獵。

☆  在中國處于開發(fā)階段的適應癥按聯(lián)合用藥和單藥分類進行分析，結果顯示聯(lián)合用藥的開發(fā)數(shù)量大部分高于單藥治療，以肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等常見適應癥最為突出。

2014年首個PD-1抑制劑獲批，免疫治療突破了腫瘤治療的瓶頸，帶來新的治療變革。上一篇報告里，我們分析了PD-1/PD-L1單抗的聯(lián)合用藥研究，比較了跨國藥企和本土企業(yè)在聯(lián)合用藥臨床試驗上的差異。而近年來隨著更多同類產(chǎn)品的上市，多種適應癥相繼獲批，面對PD-1/PD-L1單抗市場如此大的一塊蛋糕，各類型企業(yè)如何進行適應癥的策略布局，開展差異化的競爭。本報告從中美已獲批、跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)、聯(lián)合用藥和單藥等三個維度，探索適應癥在各種維度下的異同之處。

中美已獲批適應癥的差異

首先匯總PD-1/PD-L1抑制劑在美國和中國獲批的適應癥，在整體數(shù)量上，美國遠遠領先中國。自2014年默沙東的帕博利珠單抗獲FDA批準上市開始，PD-1/PD-L1抑制劑在美國獲批的適應癥基本涵蓋了肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等常見病種，僅帕博利珠單抗就覆蓋了19個癌種和26個適應癥。

而我國首個國產(chǎn)PD-1抑制劑是在2018年12月獲批的君實生物的特瑞普利單抗，且目前國內(nèi)企業(yè)獲批適應癥最多的卡瑞利珠單抗（恒瑞）也僅有4個。主要因為中國的免疫治療研發(fā)起步較晚，研發(fā)實力相對落后。

再從適應癥種類來看中美的差異，肺癌是中美均偏愛的一個適應癥，獲批數(shù)量均排名第一。其次，在美國排名前六的癌種，中國均有所涉獵，分別是非小細胞肺癌（非小細胞肺癌和小細胞肺癌）、肝癌、黑色素瘤、頭頸鱗癌和淋巴瘤，顯示出同質(zhì)化。值得提出的是淋巴瘤、胃癌和食管癌，中國獲批適應癥數(shù)量與美國趨同，甚至超過。

結合流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)，可略窺中美在適應癥選擇上的區(qū)別。依據(jù)中美最新發(fā)布的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌在中國發(fā)病率排名第一，美國男性排名第二，從側(cè)面解釋了龐大的患者基數(shù)帶來的研發(fā)動力和市場空間。在美國尿路上皮癌、黑色素瘤、腎癌是常見的腫瘤，中國消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率和死亡率較高，例如胃癌、食管癌等。

至于為何黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤在中國獲批數(shù)量較高？研發(fā)客猜測，這是因為在癌種選擇上，國內(nèi)公司會借鑒跨國企業(yè)的成功經(jīng)驗，帕博利珠單抗和納武利尤單抗在美國獲批的首個適應癥均是黑色素瘤，并分別于2017年和2016年獲批霍奇金淋巴瘤適應癥，提供了成熟的臨床經(jīng)驗。

跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)在中國布局的差異

跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)在中國獲批的PD-1/PD-L1抑制劑共18個適應癥，分別如下圖?？鐕髽I(yè)共斬獲10個適應癥，其中6個屬于肺癌癌種；國內(nèi)企業(yè)共獲批8個適應癥，其中3個是三線治療霍奇金淋巴瘤。其中納武利尤單抗的胃癌適應癥較為特殊，2020年3月在中國獲得批準，這一時間要早于美國，由此可見跨國企業(yè)在全球的精準布局。

再來看看處于開發(fā)階段的跨國企業(yè)和國內(nèi)企業(yè)適應癥布局又有何不同？統(tǒng)計開發(fā)階段（包含臨床前、臨床申請、臨床、上市申請階段）、總數(shù)量前十五的適應癥，肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌分別排名前五。不論是跨國企業(yè)還是國內(nèi)企業(yè)，整體適應癥開發(fā)數(shù)量最多的仍是肺癌。

按癌癥類型來看，國內(nèi)企業(yè)的在研適應癥數(shù)量明顯高于跨國企業(yè)，淋巴瘤和鼻咽癌跨國企業(yè)均未有涉獵。與已獲批適應癥相比較，胃癌、肝癌、食管癌的開發(fā)數(shù)量明顯提升，整體研發(fā)布局與中國癌癥發(fā)病率類似。依據(jù)《2015年中國分地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》，2015年我國惡性腫瘤發(fā)病率前六位分別是肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌和食管癌，淋巴瘤在癌癥死亡率中名列第十。

單個藥物在適應癥布局上有何差異？統(tǒng)計中國市場適應癥數(shù)量排名前十的藥物，跨國企業(yè)的整體研發(fā)實力仍以四個已在國內(nèi)獲批的藥物（帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、納武利尤單抗和度伐利尤單抗）為主，適應癥覆蓋數(shù)量也最廣。

國內(nèi)企業(yè)中，恒瑞的卡瑞利珠單抗的研發(fā)實力不容小覷，適應癥布局42個，數(shù)量超過跨國企業(yè)；百濟神州的替雷利珠單抗雖數(shù)量稍落后，但在2020年相繼提交了鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌和肝細胞癌三個適應癥的上市申請；君實的特瑞普利單抗也于2020年5月分別提交了鼻咽癌和尿路上皮癌的上市申請。正大天晴的TQB2450和復宏漢霖的HLX10雖尚未獲批，但適應癥覆蓋面也相對廣泛。

在各類適應癥上，單個藥物有何布局的差異？在國內(nèi)已上市的8個PD-1/PD-L1抑制劑具有先發(fā)優(yōu)勢，每個單抗在肺癌領域均有在研項目布局；國內(nèi)企業(yè)中，卡瑞利珠單抗開展項目較多的適應癥有肝癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和鼻咽癌；特瑞普利單抗開展項目較多的適應癥有黑色素瘤、肝癌、鼻咽癌和乳腺癌；替雷利珠單抗則是肝癌、食管癌、尿路上皮癌和胃癌；信迪利單抗是淋巴瘤和食管癌。卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗涉足的適應癥多元化，覆蓋面更廣。

跨國企業(yè)方面，已上市4個藥物的涉獵面均較為廣泛，以帕博利珠單抗最多。與國內(nèi)企業(yè)相比，在前列腺癌、頭頸鱗癌、尿路上皮癌、腎癌等適應癥開展項目較多，在鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤等適應癥開展的研究項目較少。

聯(lián)合用藥和單藥適應癥的差異

為克服免疫單藥治療客觀緩解率低、療效瓶頸化問題，聯(lián)合用藥逐漸成為是新的治療選擇，大量的臨床研究正在開展。將在中國處于開發(fā)階段的適應癥按聯(lián)合用藥和單藥分類進行分析，結果顯示聯(lián)合用藥的開發(fā)數(shù)量大部分高于單藥治療，以肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等常見適應癥最為突出。

但在部分適應癥中，單藥治療的開發(fā)數(shù)量高于聯(lián)合用藥，表現(xiàn)于黑色素瘤、淋巴瘤、鼻咽癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等適應癥，以淋巴瘤數(shù)量最多。

參考資料：

[1] Siegel Rebecca L,Miller Kimberly D,Goding Sauer Ann,et al. Colorectal cancer statistics, 2020.[J]. CA: a cancer journal for clinicians,2020,70(3).

[2] 孫可欣,鄭榮壽,張思維,et al.2015年中國分地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國腫瘤,2019,28(01):1-11.