——淺談POC研究

2020年6月24日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，不到5000字的內(nèi)容，卻蘊含巨大的信息量。

其中，大家有沒有注意到“概念驗證”這個詞？一共出現(xiàn)了3次：

1、因此，化藥改良新藥的臨床研發(fā)可借鑒已上市藥品的臨床開發(fā)經(jīng)驗，立足于明確的臨床需求——如現(xiàn)有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優(yōu)化等，進行優(yōu)化。開展必要的臨床試驗，通常在臨床試驗中對臨床優(yōu)勢進行概念驗證，并最終確證。

2、部分化藥改良新藥可能具備探索新適應(yīng)癥的潛力。如通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)、劑型或改變給藥方式等途徑開發(fā)新適應(yīng)癥，可借鑒已上市藥品的臨床試驗數(shù)據(jù)，對結(jié)構(gòu)或靶點已知的毒性進行風(fēng)險控制，適當(dāng)簡化早期劑量探索試驗，從探索新適應(yīng)癥的概念驗證試驗時，則應(yīng)遵照創(chuàng)新藥研發(fā)的一般規(guī)律，逐步遞進以證實獲益。

3、以改善現(xiàn)有藥物安全性為目的的化藥改良新藥，首先應(yīng)明確待改善的不良反應(yīng)發(fā)生機制——是與化藥活性成分單體的脫靶毒性或某毒性代謝產(chǎn)物相關(guān)，與原制劑的組織分布和藥代動力學(xué)特征相關(guān)，還是與處方中的某輔料相關(guān)；并在非臨床研究中對相關(guān)機制進行研究，在臨床試驗中對安全性優(yōu)勢進行概念驗證。

指導(dǎo)原則要會看，里面可是字字珠璣，絕無啰嗦！

這里的“概念驗證”也不是一個虛詞，而是實打?qū)嵉囊环N試驗類型，根據(jù)chictr.org.cn數(shù)據(jù)庫搜尋結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這種類型的試驗也只有5項：

【登記號】試驗題目  

【CTR20200049】HTD1801對成年P(guān)SC患者的有效性與安全性的POC和劑量探索性研究；

【ChiCTR1900024869】奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎療效及療效預(yù)測指標(biāo)的研究；

【ChiCTR1900021742】個體化輔助（免疫）療法在原發(fā)可切除性胰腺癌中的概念驗證研究；

【ChiCTR1800018620】特立帕肽（甲狀旁腺激素，PTH(1-34)）治療骨質(zhì)疏松伴腰椎間盤退變腰痛患者的Ⅳ期多中心隨機雙盲安慰劑對照概念驗證性臨床試驗方案；

【ChiCTR-INR-17011425】常規(guī)抗精神病藥物治療合并低劑量電抽搐療法（Low-doseElectroconvulsivetherapy，LECT）對精神分裂癥患者的療效、認(rèn)知損害的先行性概念驗證性試驗。

既然指南明確了應(yīng)該開展，而實際開展的又那么少，這里的GAP就該有人填補。今天的任務(wù)就是填補大坑，為日后開展“概念驗證性試驗”，先鋪一些認(rèn)知上的路。

一、“概念驗證”的開端，還是為了省錢

90年代之前的研發(fā)思路：使用疾病動物模型篩選具有活性的新化合物實體、天然化合物，然而這種模式存在明顯的弊端，動物模型常常不能準(zhǔn)確預(yù)測人體內(nèi)的療效，所以就有企業(yè)將研發(fā)思路轉(zhuǎn)到靶位開發(fā)上去，再根據(jù)靶位點來設(shè)計、篩選和優(yōu)化新化合物實體，最終推出新藥。

這種策略初期優(yōu)勢非常明顯，上個世紀(jì)末很多明星產(chǎn)品都靠這種思路研發(fā)成功，2000年后，這種模式的瓶頸開始顯現(xiàn)，導(dǎo)致新化合物上市速度減慢，失敗率增加。有數(shù)據(jù)顯示，不同階段試驗數(shù)量到藥物上市的轉(zhuǎn)換率有如下趨勢：

數(shù)據(jù)分析結(jié)果可知，大部分新化合物停滯在II期試驗上，其主要原因是藥物的有效性。II期的失敗當(dāng)然意味著之前的人力和資金的投入都付之東流，故基于降低成本和控制風(fēng)險的考慮，必須減少開發(fā)無效候選藥物。

二、如何降低開發(fā)風(fēng)險？

機制驗證POM（proof of mechanism）：是通過試驗使藥物的藥理效應(yīng)可以安全地在人體中表現(xiàn)出來。它強調(diào)的是人體，而不是過去在研發(fā)早期所用的動物模型。

概念驗證POC（proof of concept）：是指驗證候選藥物的藥理效應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成臨床獲益，一般在早期臨床研究階段進行（通常它們被放在II期研究中），可以獨立進行，如下圖所示：

臨床中的療效是藥理效應(yīng)的長時間作用和累加的結(jié)果，在一個靶點上產(chǎn)生的藥理效應(yīng)并不一定就能夠轉(zhuǎn)化成臨床方面的治療效果。例如某藥確實能抑制某疾病代謝途徑中的關(guān)鍵一步，但疾病所涉及的代謝途徑通常不是一條，還有代謝旁路存在，所以對某一途徑關(guān)鍵步驟的抑制，并不一定能帶來所期望的臨床效益。

雖然國外有文獻報道說1/3的新化合物實體在I期完成了POC確認(rèn)，2/3在II期完成POC確認(rèn)，極少數(shù)在III期完成。但從文初我們在國內(nèi)臨床試驗數(shù)據(jù)庫當(dāng)中的搜索結(jié)果看，POC至少在國內(nèi)還鮮有人再做，卻又是一種趨勢，因為這一策略可以降低成本控制風(fēng)險，同時也被NMPA所推薦。

大多數(shù)的POC在IIa期完成，這是因為此時已有一些臨床研究的結(jié)果可供參考。此時，在進行研究設(shè)計時，最簡單的方法是選擇一個劑量（最大耐受劑量，MTD）和一個安慰劑進行比對研究。在MTD劑量下，如果不能觀察到藥物療效信號（POC陰性），通常情況下，低于MTD劑量也觀察不到療效（U型量效關(guān)系曲線除外），繼續(xù)試驗的風(fēng)險極高；反之，如果能看到一些符合標(biāo)準(zhǔn)的藥效學(xué)信號（POC陽性），繼續(xù)研究就有了可能，并可在很大程度上有獲得批準(zhǔn)上市的可能。

三、POC試驗設(shè)計

IIa期開展POC試驗時，首先選擇合適的疾病患者，他們最要具有明確的分子靶位。靶位的選擇應(yīng)當(dāng)考慮3個因素：

a. 每種疾病受多個gene和環(huán)境因素的影響，但靶點常常只有1個，且藥物的活性是調(diào)諧靶位的下游途徑；

b. 藥效與疾病途徑異常程度呈現(xiàn)比例關(guān)系；

c. 在某一藥物暴露劑量下，這些患者群體應(yīng)該是均一的，以便在較小的群體中盡快獲得陽性結(jié)果，此外，也可以用富集法“獲取”具有藥物作用靶位的患者。

而設(shè)計上，對療效終點的選擇，盡量選擇變異度低的指標(biāo)，這通常意味著可以入選較少的患者；另外指標(biāo)應(yīng)答較為快速，通常應(yīng)小于等于4周。所以，POC所選擇終點常常是與臨床療效，具有中、高度關(guān)聯(lián)性的生物標(biāo)志物，這樣可以加快試驗進度。

荷蘭臨床藥理學(xué)家Cohen曾對候選藥物是否繼續(xù)開展試驗的決策問題，總結(jié)出3大決策基石：

1. 藥物在靶位的暴露水平；

2. 藥物對靶位的占領(lǐng)水平；

3. 藥物作用于靶點后出現(xiàn)的功能性作用。

他認(rèn)為如果滿足這3點，則該候選藥物開發(fā)成功的機率最高。以上這3點，1和2如果出現(xiàn)，相當(dāng)于POM陽性，如果3的情況發(fā)生，相當(dāng)于是POC陽性信號。

四、似曾相識的感覺？POM/POC和PK/PD的關(guān)系

藥物研發(fā)當(dāng)中的各種專有名詞，縮寫滿天飛，仔細(xì)看有些術(shù)語也有重疊的地方，或者就是某一名詞的子集。

對于POM，POC研究來說，他們有點類似于臨床早期階段的PK/PD研究，或者你將其理解為PK/PD研究的一部分也不錯。當(dāng)然，子集和母集也是有區(qū)別的。POM選擇的生物標(biāo)記物主要和候選分子的作用機制相關(guān)；POC研究選擇與臨床療效有關(guān)的下游生物標(biāo)志物作為指標(biāo)。另外，PK/PD研究可以進行建模和模擬的方法進行，而POM，POC通常都是實打?qū)嵉难芯?，不做建模和模擬。凡事有例外，我們在下面就會看到反例。

五、舉3個真實的栗子

例1：PD-1項目

在該項目的I期研究中，我們設(shè)計的POM研究包括外周血CD8+ T細(xì)胞表面PD-1受體占有率， IL-2、 IL-4、IL-6、IFN-γ和TNFa等生物標(biāo)記物；在MTD劑量確定后，我們采用MHC-I，PD-L1，TIL，MSH-I/dMMR，以及EBV、HPV、MCV、HBV/HCV感染情況等指標(biāo)進行POC的研究，以增加研究的風(fēng)險可控性。

例2：其次，我們來看一個早期看起來很美，最終卻失敗的栗子。

ASK8007是針對“骨橋蛋白”Oseopotin開發(fā)的人源化單克隆抗體，骨橋蛋白被認(rèn)為是與RA發(fā)病機制有關(guān)的靶點。在ASK8007的FIH研究中，除安全性、耐受性、PK研究外，研究者發(fā)現(xiàn)體內(nèi)骨橋蛋白-ASK8007復(fù)合物的含量與劑量呈現(xiàn)比例關(guān)系，即POM陽性。但隨后在患者開展的POC研究中，以常用的RA療效指標(biāo)進行觀察，則發(fā)現(xiàn)該藥與安慰劑組無顯著性差異，POC結(jié)果陰性。也就是說骨橋蛋白作為RA的治療新靶點可能存在問題。

例3：最后，要舉一個最近的、成功的栗子

近期ABBV公布的一項M16-560的IIa期概念性驗證研究，它評估ABBV-3373相比對照藥Humira（阿達木單抗）對MTX應(yīng)答不足的中重度RA患者的安全性、耐受性、藥動學(xué)和療效。該研究采用的概念驗證指標(biāo)是DAS28-CRP，評定時間是12周（稍長，但符合RA的臨床療效指標(biāo)特點），該研究還有一個顯著的特點，就是打破了POM和POC不采用模擬/虛擬研究的慣例，他們在設(shè)計上選用了阿達木單抗歷史數(shù)據(jù)來補充此次阿達木單抗的試驗數(shù)據(jù)，再與ABBV-3373進行比較分析。這在設(shè)計上采用了虛實結(jié)合的方法，節(jié)省了樣本和時間。根據(jù)這個研究推測，今后的臨床試驗，歷史數(shù)據(jù)，虛擬數(shù)據(jù)，甚至模擬的方法也可以在POC研究中應(yīng)用。

參考文獻：

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04.魏敏吉, 趙德恒. 新藥早期臨床研究的推進思路——從機制驗證到概念驗證[J]. 中國新藥雜志, 2015(11):75-80.

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06.https://seekingalpha.com/news/3581870-abbvie-adc-shows-positive-action-in-rheumatoid-arthritis-study

07.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03823391

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