今年5月10日，阿美樂®一躍成為全球繼奧希替尼®后的第二款三代EGFR-TKI靶向新藥，也是我國首個自主研發(fā)EGFR-TKI創(chuàng)新藥。阿美樂®臨床研究的主要研究者（LeadingPI）、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授對該藥給予了高度評價：“阿美樂®的臨床研究對中國新藥研發(fā)具有里程碑式意義。從根本上緩解了國內(nèi)晚期肺癌患者對進(jìn)口藥的依賴，為晚期肺癌患者帶來新選擇、新希望。”

在此之前，放眼全球肺癌治療市場，阿斯利康推出的三代EGFR-TKI抑制劑奧希替尼®可謂是一家獨(dú)大。據(jù)阿斯利康財報顯示，奧希替尼®2019年全年銷售額達(dá)31.89億美元，其中中國市場的銷售業(yè)績更是屢屢攀高。

如何減緩國人對進(jìn)口藥物的依賴？如何提高我國創(chuàng)新藥的研發(fā)速度？如何縮小國內(nèi)外藥物療效的差距？面對寫意君一連串的問題，陸舜教授認(rèn)為問題的根源在于我國基礎(chǔ)研究力量薄弱，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)后勁不足。

陸舜教授

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院

腫瘤科主任

三大因素扼住我國藥物創(chuàng)新開發(fā)的咽喉

回首過去二十多年，癌癥治療技術(shù)從手術(shù)、放療、化療發(fā)展至如今的靶向治療、免疫治療。人們不再“談癌色變”，部分癌癥正在朝著慢性疾病的方向發(fā)展。今年5月，《Nature Reviews Drug Discovery》雜志發(fā)表題為“癌細(xì)胞療法：臨床試驗(yàn)前景”的綜述，文中提及我國在免疫治療領(lǐng)域異軍突起，在免疫治療藥物的開發(fā)數(shù)量上與美國相似。

我國的免疫療法發(fā)展看似一片繁榮，然而真正問世的創(chuàng)新藥卻寥寥無幾，是什么扼住我國創(chuàng)新藥開發(fā)的咽喉？在陸舜教授看來，在肺癌領(lǐng)域制約免疫藥物開發(fā)的因素主要有三點(diǎn)：

耐藥機(jī)制認(rèn)識不到位 

在EGFR-TKI藥物問世之前，肺癌患者接受治療的手段主要是手術(shù)或者是放化療，這些治療方式副作用大，生存期短。隨著對肺癌的深入了解，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生，發(fā)展與驅(qū)動基因有關(guān)，超過 40%的中國肺癌患者是EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。因此，通過靶向藥物有效抑制腫瘤驅(qū)動基因就可以抑制并延緩腫瘤進(jìn)展，改善非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，很快業(yè)內(nèi)掀起了一波EGFR抑制劑的研發(fā)熱潮，EGFR-TKI藥物由此誕生。

然而，攻克非小細(xì)胞肺癌這個難關(guān)并非易事，耐藥問題便是其中一個重要挑戰(zhàn)。EGFR基因突變的患者在接受第一/二代 EGFR抑制劑（EGFR-TKI）靶向藥物治療1年后出現(xiàn)了耐藥性。而出現(xiàn)耐藥性的患者比例高達(dá)60%-70%，這讓科學(xué)家們不得不推出第三代EGFR-TKI藥物。

EGFR-TKI耐藥機(jī)制是一個復(fù)雜的問題，最常見的便是EGFR通路出現(xiàn)二次突變，其中T790M突變占據(jù)了耐藥患者的半壁江山。但T790M突變并不是產(chǎn)生耐藥性的唯一變量，像是MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、PI3K/AKT通路活化等旁路或者是下游通路激活也是產(chǎn)生耐藥性的重要原因。此外，組織或表型轉(zhuǎn)化和藥理學(xué)等不確定因素也在患者產(chǎn)生EGFR-TKI耐藥性的過程中起到推波助瀾的作用。

“目前，我們對免疫耐藥機(jī)制的認(rèn)識還處于是相當(dāng)缺乏的狀態(tài)，我們對免疫耐藥性沒有一個系統(tǒng)全面的認(rèn)識，肺癌還沒有確立免疫分型，這對新藥開發(fā)而言無疑是一大挑戰(zhàn)。”陸舜教授坦誠地說道。

免疫標(biāo)志物無法確立 

當(dāng)耐藥成為EGFR-TKI治療不可避免的問題時，治療策略除了使用新一代EGFR抑制劑外，臨床試驗(yàn)更多時候會嘗試聯(lián)合用藥的方案，包括EGFR-TKI聯(lián)合加抗血管生成藥、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制劑等等。

“我們現(xiàn)在面臨的一個困境是，現(xiàn)在涌現(xiàn)出很多聯(lián)合治療方案，但哪一種聯(lián)合治療對患者最有益，我們并不清楚。有些聯(lián)合治療還存在一定的盲目性，整體上還是采用試錯的原則。”陸舜教授以聯(lián)合PD-1為例為寫意君解釋，臨床醫(yī)生本來希望通過PD-1的選擇能夠比較精準(zhǔn)的使用，但是PD-1的免疫標(biāo)志物并不是很理想。因此對于免疫標(biāo)志物的開發(fā)也成為了制約免疫治療藥物的精準(zhǔn)治療一大因素。

在陸舜教授看來，免疫理論應(yīng)該像靶向治療一樣擁有屬于自己的分型，根據(jù)不同的分型，制定不同的治療策略。實(shí)際上，免疫分型并沒有在肺癌中確定。人們對免疫微環(huán)境可謂是知之甚少。而人們口中的“免疫獲免型”、“免疫炎癥型”、“免疫沙漠型”等分類目前仍停留在實(shí)驗(yàn)假設(shè)階段。

陸舜教授感慨道：“從不同免疫緯度預(yù)測到生物標(biāo)志物有很多，所以免疫的分型沒有確立的時候，我們很難談免疫的精準(zhǔn)治療。”

靶點(diǎn)開發(fā)困難重重 

在2020年最新版的NCCN肺癌指南中，像是EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1等傳統(tǒng)靶點(diǎn)赫然在列，同時我們也看到不少新興的靶點(diǎn)，例如MET、RET重排、HER2突變、TMB等。

然而找到靶點(diǎn)只是第一步，最終設(shè)計(jì)出具有療效的藥物還要經(jīng)歷重重磨難。就拿KRAS來說，盡管人們在60多年前就明確了它在癌癥發(fā)病中的作用，但由于KRAS蛋白表面沒有典型的抑制位點(diǎn)，曾經(jīng)一度被“不可成藥”的魔咒所籠罩。盡管近些年，人們對KRAS的認(rèn)識有所加深，但時至今日我們依然沒有開發(fā)出一款能夠抑制KRAS突變的藥物。陸舜教授表示，諸如此類的靶點(diǎn)還有很多。想要做到肺癌的精準(zhǔn)治療，靶點(diǎn)開發(fā)依舊是一件任重道遠(yuǎn)的事情。

我國臨床試驗(yàn)水平與國際的差距

提及我國新藥臨床試驗(yàn)水平與國外仍有不小的差距時，陸舜教授表示并不贊同寫意君的觀點(diǎn)：“我認(rèn)為臨床試驗(yàn)水平并不是制約中國的新藥研發(fā)的主要問題。我們?yōu)槭裁醋霾怀鰂irst-in-class的創(chuàng)新藥？我一直在講，當(dāng)中國沒有很多諾貝爾獎獲得者的時候，中國尚未有真正意義上的新藥創(chuàng)新時代？”

“我們最大的差距還是在基礎(chǔ)研究方面，在機(jī)制上我們還沒搞明白的時候，真正意義上的新藥創(chuàng)新就無從談起。”陸舜教授以PD-1抑制劑舉例，近年來中國共有6款PD-1產(chǎn)品獲批并進(jìn)入商業(yè)化階段，其中有4款都是國產(chǎn)，分別是君實(shí)生物的拓益®、信達(dá)生物的達(dá)伯舒®、恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡®和百濟(jì)神州的百澤安®。市場的繁榮讓國人產(chǎn)生一種錯覺：我國的PD-1抑制劑與國外產(chǎn)品差距并不是很大。然而陸舜教授指出，如今國產(chǎn)PD-1臨床研究試驗(yàn)大多是以化療為參照對象，缺少與國際標(biāo)準(zhǔn)頭對頭對照的勇氣。

在陸舜教授看來，經(jīng)過二十多年的發(fā)展，我國的臨床試驗(yàn)水平，特別是腫瘤藥的臨床試驗(yàn)水平有了顯著的提高。作為一名資深的Leading PI，陸舜教授經(jīng)歷了中國的肺癌臨床試驗(yàn)發(fā)展的三個階段，感受到我國臨床研究水平的不斷提升。

1999年至2009年，這一時期我國正式在GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）原則指導(dǎo)下規(guī)范臨床試驗(yàn)，在這一階段我們更多的是學(xué)習(xí)怎么與世界接軌，國內(nèi)臨床試驗(yàn)者們沒有話語權(quán)。陸舜教授稱這一時期為“趕潮兒”。

經(jīng)過十年的追趕，我國臨床試驗(yàn)在許多方面跟國際處在同一水平上。2009年至2019年間，很多國際多中心臨床試驗(yàn)是由中國學(xué)者牽頭進(jìn)行的。與此同時，我國許多臨床試驗(yàn)的結(jié)果開始陸陸續(xù)續(xù)地發(fā)表在國際頂尖雜志上。雖然此時研究的主流依舊是美國等發(fā)達(dá)國家，但至少我們對具有中國特色的臨床試驗(yàn)擁有了話語權(quán)。陸舜教授稱這十年為“弄潮兒”。

從2019年開始，隨著中國國力的不斷強(qiáng)盛，我國制藥工業(yè)也得到了迅猛發(fā)展，尤其是經(jīng)過數(shù)十年的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)積累，我國將有越來越多的藥物走出國門、走向國際。我國的臨床試驗(yàn)正在從“趕潮兒”、“弄潮兒”發(fā)展成“領(lǐng)潮兒”。

那為何很多人與寫意君一樣，感覺我國臨床試驗(yàn)水平與國外仍有不小差距？陸舜教授給出的回答是：由于我國各地區(qū)發(fā)展不均衡，各地開始臨床試驗(yàn)的時間長短不一，臨床試驗(yàn)水平層次不齊。實(shí)際上，近年來我國臨床試驗(yàn)在質(zhì)量和數(shù)量上都有了明顯的提高?！?019年中國腫瘤臨床試驗(yàn)藍(lán)皮書》數(shù)據(jù)顯示，2019年我國新增腫瘤臨床試驗(yàn)338項(xiàng)，新增藥物數(shù)量達(dá)310個。

此外，我國腫瘤臨床試驗(yàn)頭部聚集效應(yīng)顯著。前10家牽頭醫(yī)院負(fù)責(zé)項(xiàng)目合計(jì)達(dá)250項(xiàng)，占總新增試驗(yàn)數(shù)量的74%。而美國藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)水平更為均質(zhì)化。相比之下，人們難免產(chǎn)生我國臨床試驗(yàn)水與國際相距甚遠(yuǎn)的感覺。

陸舜教授在國際會議做報告

Leading PI在新藥研發(fā)過程中的魅力

在新藥臨床試驗(yàn)中，主要研究者（Leading PI）扮演著相當(dāng)重要的角色，我國的Leading PI 還有能者多勞的趨勢。2019年中國腫瘤臨床試驗(yàn)Leading PI 124名，相較于2018年增加15位。承擔(dān)試驗(yàn)超過5項(xiàng)的PI超過20位，合計(jì)承擔(dān)221項(xiàng)臨床試驗(yàn)，占據(jù)2019年新增試驗(yàn)的65%。他們大多任職于權(quán)威醫(yī)院或是腫瘤中心，均為某一腫瘤治療領(lǐng)域的權(quán)威專家。

Leading PI真正的魅力在于對創(chuàng)新藥物的理解，能夠?qū)εR床設(shè)計(jì)方案作出專業(yè)判斷，對整個實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供有建設(shè)性的意見。一些有經(jīng)驗(yàn)的Leading PI還會組織國際多中心的臨床試驗(yàn)，為未來藥物的國際化道路鋪路搭橋。如今一些創(chuàng)新藥設(shè)計(jì)甚至出現(xiàn)從Global for China到China for Global的轉(zhuǎn)變。“中國創(chuàng)新要走到今天，不是關(guān)起門來在中國自己玩的，需要有一定的視野跟一定的方法來證明這個藥物能夠走向國際，創(chuàng)新的一大標(biāo)志便是最終能否走向國際化！”陸舜教授如此說道。

在肺癌治療領(lǐng)域，能夠代表中國“出海”的創(chuàng)新藥無疑是和記黃埔的沃利替尼。這是一款治療治療MET外顯子14跳躍突變的NSCLC的靶向藥。陸舜教授作為沃利替尼中國II期臨床試驗(yàn)牽頭者為我們分享了沃利替尼背后的研發(fā)故事。

在非小細(xì)胞肺癌患者中有少部分群體存在著MET外顯子14跳躍突變。為滿足這部分患者的治療需求，德國默克公司、諾華等跨國公司相繼開展了相關(guān)藥物的研發(fā)。我國藥企也不甘示弱，加入了MET抑制劑的研究賽道中。

今年，德國默克公司的Tepmetko（tepotinib）和諾華的Tabrecta（capmatinib）相繼獲批。原本以為中國MET抑制劑研發(fā)會無疾而終，就在5月29日，陸舜教授正式于美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上發(fā)布了相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示：沃利替尼顯示出頗具前景的的抗腫瘤活性及良好的耐受性。值得一提的是，就在同一天，和黃醫(yī)藥宣布中國國家藥品監(jiān)督管理局受理了沃利替尼新藥上市申請。

沃利替尼優(yōu)異的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)意味著在MET靶點(diǎn)上，中國和國際同步有了first-in-class藥物，而非過去跟隨國際市場上出現(xiàn)的first-in-class藥物去做中國本土研發(fā)。目前，和黃醫(yī)藥與阿斯利康正強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，針對多種實(shí)體瘤在全球開展沃利替尼單藥和聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)。

如今像沃利替尼此類創(chuàng)新藥的誕生，讓世界逐步看到中國創(chuàng)新藥的力量。然而，陸舜教授并未被眼前的成功所蒙蔽，他看到我國新藥創(chuàng)新過程中存在致命的缺陷：產(chǎn)學(xué)研相對孤立。放眼國際新藥研發(fā)企業(yè)，我們不難發(fā)現(xiàn)：在優(yōu)秀跨國制藥企業(yè)中擔(dān)任CMO職位的均是大牌教授，有很深的學(xué)術(shù)造詣。

無奈的是，中國本土制藥企業(yè)缺乏這樣的人才。因此在陸舜教授看來，所以對全新化合物理解有偏差，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)出現(xiàn)誤差無可避免。如果不能突破產(chǎn)學(xué)研相對孤立的狀態(tài)，中國的新藥研發(fā)想要在世界上站穩(wěn)腳跟具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。

如何打通產(chǎn)學(xué)研的“任督二脈”？陸舜教授認(rèn)為需要從國家層面入手，對現(xiàn)有體制中制約發(fā)展因素進(jìn)行改革，借鑒國外經(jīng)驗(yàn)，例如允許大牌教授留職停薪，進(jìn)入藥企擔(dān)任職位；給予并鼓勵企業(yè)人才回爐重造，吸收前沿知識；聯(lián)通企業(yè)、醫(yī)院和院校三方，讓彼此互通有無。