人的大腦由數(shù)十億的神經(jīng)元組成，后者又通過數(shù)萬億的突觸組成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。不同種類的神經(jīng)元經(jīng)過或遠(yuǎn)或近的投射，通過突觸與其他神經(jīng)元進(jìn)行信息交流，實(shí)現(xiàn)感知覺、決策和運(yùn)動(dòng)等高級(jí)神經(jīng)功能。

如何在擁有數(shù)十億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞、數(shù)萬億個(gè)突觸連接的大腦中精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，是長久以來困擾科學(xué)家的一個(gè)難題。

在幾年的艱難攻關(guān)下，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、麥戈文腦科學(xué)研究所研究員李毓龍團(tuán)隊(duì)取得了重大突破，成功開發(fā)出新型可遺傳編碼的乙酰膽堿和多巴胺熒光探針，精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿和多巴胺的“一舉一動(dòng)”。近日，筆者有幸采訪到了李毓龍研究員。

李毓龍研究員

由于神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性及其功能的重要性，讀書時(shí)期的李毓龍就對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生了濃厚的興趣，并且喜歡通過定量的方式來研究這種復(fù)雜體系的動(dòng)態(tài)變化。大腦功能的重要性讓李毓龍為之癡迷，所以他毅然選擇了神經(jīng)科學(xué)這一領(lǐng)域。

相比于“愉悅分子”多巴胺，大家可能對乙酰膽堿比較陌生，但事實(shí)上它是最早被發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)遞質(zhì)。李毓龍向生物探索詳細(xì)介紹說，肌肉收縮就是通過神經(jīng)肌肉接口處的乙酰膽堿調(diào)控的，它的功能非常重要，除此之外，它在大腦中還有一些別的功能。神經(jīng)生物學(xué)家將乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸、腎上腺素、五羥色胺等化學(xué)分子稱為化學(xué)遞質(zhì)。在神經(jīng)系統(tǒng)中，上級(jí)的神經(jīng)細(xì)胞和它下游的神經(jīng)細(xì)胞或者別的靶點(diǎn)要互相通訊連接的時(shí)候，上游的細(xì)胞就會(huì)釋放這些化學(xué)物質(zhì)，然后表達(dá)相應(yīng)受體的下游細(xì)胞通過感受這些物質(zhì)，就可以判斷這個(gè)信號(hào)到底是興奮性的還是抑制性的。因此，乙酰膽堿在神經(jīng)細(xì)胞的通訊中扮演信使的重要角色。

打破現(xiàn)有局限

正如前文所說，在擁有數(shù)十億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞、數(shù)萬億個(gè)突觸連接的大腦中精確檢測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放極其困難。傳統(tǒng)的檢測方法，主要是通過微透析對腦脊液進(jìn)行采樣并結(jié)合生化檢測、或者通過碳纖電極進(jìn)行記錄等。“因?yàn)檫@些通訊連接間的信號(hào)傳遞很快，且不同的細(xì)胞釋放的通訊分子也不一樣。” 李毓龍形象地打比喻道，“我們不知道是什么時(shí)候給的命令，命令說的是什么，花了多長時(shí)間，這大大限制了我們對大腦功能的研究。”

善于思考、喜歡探索新技術(shù)的李毓龍看到這一現(xiàn)狀后，萌發(fā)了開發(fā)新型神經(jīng)遞質(zhì)檢測工具的念頭。他反復(fù)思考，是否可以有新的手段能夠更加非損傷性地、更快地、更特異性地去檢測這些重要的神經(jīng)遞質(zhì)通訊分子。

然而，這一嘗試猶如摸著石頭過河，充滿不確定性。從理論上說，開發(fā)新型探針是可行的，但是生物體系極其復(fù)雜，不到最后一刻，李毓龍自己也不確定能否成功。好在他的團(tuán)隊(duì)成員勤奮努力，最終功夫不負(fù)有心人，成功做出新型探針。相關(guān)論文分別發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《Nature Biotechnology》和《Cell》等雜志上。這也讓李毓龍倍感自豪和驕傲。

具體來說，他們將熒光蛋白與特異性的人源神經(jīng)遞質(zhì)受體巧妙地進(jìn)行分子水平的融合和改造，開發(fā)出新型可遺傳編碼的乙酰膽堿和多巴胺熒光探針，具有高靈敏度、分子特異性、精確的空間分辨率和亞秒級(jí)響應(yīng)速度，可在活體果蠅、斑馬魚、小鼠的大腦中實(shí)時(shí)檢測多種行為模式中相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的變化。在李毓龍看來，這種新型探針的應(yīng)用極其廣泛。

未來研究聚焦

當(dāng)然，開發(fā)出這樣的新型探針只是完成冰山一角，事實(shí)上還有很多其他重要的神經(jīng)化學(xué)分子，比如說小肽類、脂類等等，關(guān)于它們的動(dòng)態(tài)變化情況我們?nèi)匀灰粺o所知。所以，李毓龍團(tuán)隊(duì)正在積極開發(fā)更多新的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的熒光探針，目前已在去甲腎上腺素、五羥色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神經(jīng)肽的探針開發(fā)工作中取得了重要進(jìn)展，這將為研究大腦的功能提供重要的工具。

李毓龍希望用新型探針去研究新的神經(jīng)生物學(xué)的問題。他說道，“比如說疾病的情況下，一些特殊的突觸神經(jīng)元的調(diào)控是發(fā)生了什么樣的紊亂等問題。因?yàn)槟壳按蠖鄶?shù)精神類的疾病，細(xì)究起來，我們其實(shí)不知道具體是在細(xì)胞還是環(huán)路，亦或是分子層面上出現(xiàn)了問題。包括一些治療疾病的方法，如一些藥物可以使病情緩解的作用機(jī)制等我們也都不清楚。我覺得，通過這些新型的研究方法，我們能夠了解神經(jīng)系統(tǒng)是如何參與這種具體行為學(xué)的調(diào)節(jié)，這樣才能更好的對癥下藥。”

隨后，他進(jìn)一步舉例說明。近日，美國FDA發(fā)布公告，批準(zhǔn)一款治療抑郁癥的新型鼻腔噴霧藥物——Spravato（Esketamine）上市。這是數(shù)十年來首個(gè)進(jìn)入美國市場的重度抑郁癥治療藥物。相比于目前可能需要數(shù)周或者數(shù)月才能發(fā)揮效果的抗抑郁藥，它可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)揮作用。李毓龍指出，“盡管藥物在體外的實(shí)驗(yàn)上可以作用一堆不同的受體和細(xì)胞，但大腦的神經(jīng)系統(tǒng)很復(fù)雜，有上億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，它的突觸還有調(diào)控這些突觸連接的分子也有很多。事實(shí)上我們不知道它怎么樣起作用的，這對于我們是一個(gè)挑戰(zhàn)。如果能搞清楚藥物作用的分子機(jī)制以及真正起藥效的靶點(diǎn)，從基礎(chǔ)研究上我們就可以知道比如說控制人的情緒的環(huán)路是什么？ 另外在這個(gè)基礎(chǔ)上延伸到別的疾病，這樣可以為我們提供更多的線索。”

對腦計(jì)劃的期許

對于近年來興起的腦科學(xué)熱潮，李毓龍也有所關(guān)注，尤其是中國腦科學(xué)計(jì)劃的動(dòng)向。他表示，自己就是做神經(jīng)科學(xué)研究，所以能有這樣一個(gè)腦計(jì)劃是好事。大腦是最復(fù)雜的器官，特別需要不同學(xué)科的交叉去研究大腦工作的機(jī)制，這樣可以從長遠(yuǎn)上幫助我們提高解決疾病問題的能力。

然而事實(shí)上，我國在神經(jīng)科學(xué)上總的研究的體量，相比歐美來說還是相對較小。隨著中國腦計(jì)劃的進(jìn)一步發(fā)展，李毓龍認(rèn)為這是一個(gè)很好的機(jī)會(huì)，能夠推動(dòng)我國神經(jīng)科學(xué)研究隊(duì)伍的建設(shè)，更好的吸引科學(xué)家特別是青年人去研究這個(gè)世界上最復(fù)雜的一個(gè)器官。