導(dǎo)語

在過去的十年里，病人對藥品順應(yīng)性的需求不斷增加，因此對新技術(shù)的需求也一直在增長。

為滿足患者需求，可對固體劑型進行調(diào)整（如掩味制劑和分散片）；設(shè)計液體、糖漿、顆粒劑和混懸液用于兒童患者；設(shè)計顆粒劑和分散片用于吞咽困難的老年患者。

劑型設(shè)計過程中如何證明改劑型品種的安全性和有效性，確定體外和體內(nèi)目標(biāo)，是我們普遍面臨的問題。

我公司成功將某頭孢品種由膠囊劑改為分散片。下面我們以此為例，詳細(xì)介紹IVIVR在劑型設(shè)計中的應(yīng)用。

對改劑型品種評估過程為：

①收集不同劑型的處方組成、不同介質(zhì)中溶出曲線、藥代動力學(xué)；

②建立體內(nèi)外相關(guān)性；

③預(yù)測不同劑型的體內(nèi)行為，判斷更改劑型風(fēng)險；

④控制具有關(guān)鍵區(qū)分力溶出行為，確定臨床試驗的必要性。

案例介紹

某頭孢為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，用于治療多種敏感細(xì)菌導(dǎo)致的感染，特別適用于輕、中度感染。本品在美國上市，劑型為300mg膠囊和125mg/5ml混懸液。日本上市劑型為片劑、膠囊和細(xì)粒劑，規(guī)格為50mg和100mg。

上述溶出曲線表明，片劑和膠囊劑溶出行為相似。但在pH3.0介質(zhì)中，片劑的溶出行為較膠囊劑偏快，在pH6.8介質(zhì)中，片劑、膠囊劑和細(xì)粒劑均為快速溶出。細(xì)粒劑在各個pH條件下，均有較快的溶出行為，與其處方組成設(shè)計有關(guān)。

結(jié)論：通過對比不同劑型體外溶出和體內(nèi)行為，發(fā)現(xiàn)該品種盡管劑型、處方組成、體外行為不同，但具有相同的藥代動力學(xué)，即不同劑型間體外行為差異，未表現(xiàn)出體內(nèi)的行為差異。例如，細(xì)粒劑體外溶出較快，但Cmax和AUC值相對于片劑和膠囊劑并不高。分析原因：原料藥為BCSIV類，滲透性較低，導(dǎo)致胃腸道吸收受限。

體內(nèi)預(yù)測

利用Gastroplus建模，將本品的理化性質(zhì)和體內(nèi)行為聯(lián)系起來，對不同劑型進行模擬計算，保證改劑型的合理性和科學(xué)性，模型的預(yù)測值如下表。

片劑+膠囊劑

由不同劑型溶出曲線可知，各劑型在pH3.0介質(zhì)中差異較大，具有明顯區(qū)分力，采用該介質(zhì)溶出數(shù)據(jù)，預(yù)測吸收速率和程度。各劑型在pH3.0介質(zhì)中溶出曲線如下表：

將不同劑型溶出曲線輸入軟件中，采用表3中原料藥的生化參數(shù)，并結(jié)合Gastroplus中的ACAT模型，預(yù)測膠囊和片劑體內(nèi)吸收曲線，如下圖：

結(jié)論：由上述吸收曲線可知，采用pH3.0介質(zhì)，預(yù)測體內(nèi)吸收曲線，片劑和膠囊劑具有相同吸收曲線。

ADMET的預(yù)測數(shù)值，用于建模。可準(zhǔn)確模擬肝臟、腎臟等高灌注器官的藥代動力學(xué)和酶表達(dá)的影響。

根據(jù)上述各組織酶和轉(zhuǎn)運蛋白的預(yù)測參數(shù)，設(shè)定藥代動力學(xué)參數(shù)。將文獻中PK數(shù)據(jù)進行提取，基于房室模型預(yù)測的藥代動力學(xué)，得到以下數(shù)據(jù)，如下表：

采用二房室模型進行建模，采用體外數(shù)據(jù)，利用卷積方法進行計算，預(yù)測體內(nèi)藥代動力學(xué)。模擬12h的體內(nèi)吸收代謝情況，如下圖：

結(jié)論：以上數(shù)據(jù)表明，模型預(yù)測該品種片劑Cmax、AUC、Tmax值與IF文獻值基本一致，證明開發(fā)的模型預(yù)測良好。

膠囊劑+細(xì)粒劑

同理，采用Gastroplus軟件，對膠囊劑和細(xì)粒劑不同的體外溶出行為，建模進行預(yù)測，結(jié)果如下：

結(jié)論：預(yù)測結(jié)果表明，盡管劑型不同、體外行為不同，但50mg規(guī)格膠囊劑和細(xì)粒劑藥代動力學(xué)（如Cmax、AUC）相似。細(xì)粒劑的Tmax值低于膠囊劑型，是由于細(xì)粒劑快速釋放的原因，但細(xì)粒劑的吸收速率和程度與膠囊劑無顯著性差異。文獻中也報道了兩劑型的Tmax不同，表明采用Gastroplus計算結(jié)果準(zhǔn)確。

結(jié)果分析

上述研究提示，該頭孢在不影響安全性和有效性的情況下，可設(shè)計不同的劑型。片劑和細(xì)粒劑與已獲批的膠囊劑型具有生物等效性。模型結(jié)果表明，原料藥為BCSIV類，其吸收不受處方組成和體外溶出的影響，這也是本品種有多種劑型獲批的原因之一。

研究初期，通過對比日本上市的不同劑型，表明片劑、細(xì)粒劑、膠囊劑之間可能是生物等效的。細(xì)粒劑的處方組成設(shè)計與膠囊劑不同，其釋放速度更快。因此我們可以有把握地推測，分散片(快速體外行為)與膠囊劑具有生物等效性。

分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑，由于劑型特點，處方設(shè)計和溶出曲線與膠囊劑設(shè)計不同?；谏鲜鲅芯壳闆r，表明較快的溶出曲線（細(xì)粒劑），不影響體內(nèi)吸收，這也為本品種膠囊劑更改為分散片提供科學(xué)依據(jù)。

結(jié)語

評估改劑型項目的可行性，可利用模型模擬，將不同劑型進行橋接，建立體內(nèi)/體外之間（IVIVR）關(guān)系，控制項目初期開發(fā)風(fēng)險。處方開發(fā)過程中，確定具有體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì)，明確自制品開發(fā)藥學(xué)目標(biāo)。對擬定用于BE試驗的自制品，進行體外評價，基于自制品體外數(shù)據(jù)，利用模型進行虛擬BE試驗，確定開展臨床試驗的必要性。針對改劑型品種，采用模型模擬進行計算意義深遠(yuǎn)，能夠較早的預(yù)測改劑型風(fēng)險，指導(dǎo)臨床開展，減小審評風(fēng)險。