IVIVR在劑型設(shè)計中的應(yīng)用
摘要：本文由改劑型項目推至臨床可行性評估。嘗試將已批準的某頭孢劑型和改劑型藥物進行對比，建立體內(nèi)外相關(guān)性。評估改劑型的可行性，控制項目初期開發(fā)風險、指導臨床開展、降低審評風險。
導語
在過去的十年里，病人對藥品順應(yīng)性的需求不斷增加，因此對新技術(shù)的需求也一直在增長。
為滿足患者需求，可對固體劑型進行調(diào)整（如掩味制劑和分散片）；設(shè)計液體、糖漿、顆粒劑和混懸液用于兒童患者；設(shè)計顆粒劑和分散片用于吞咽困難的老年患者。
劑型設(shè)計過程中如何證明改劑型品種的安全性和有效性，確定體外和體內(nèi)目標，是我們普遍面臨的問題。
我公司成功將某頭孢品種由膠囊劑改為分散片。下面我們以此為例，詳細介紹IVIVR在劑型設(shè)計中的應(yīng)用。
對改劑型品種評估過程為：
①收集不同劑型的處方組成、不同介質(zhì)中溶出曲線、藥代動力學；
②建立體內(nèi)外相關(guān)性；
③預測不同劑型的體內(nèi)行為，判斷更改劑型風險；
④控制具有關(guān)鍵區(qū)分力溶出行為，確定臨床試驗的必要性。
案例介紹
某頭孢為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，用于治療多種敏感細菌導致的感染，特別適用于輕、中度感染。本品在美國上市，劑型為300mg膠囊和125mg/5ml混懸液。日本上市劑型為片劑、膠囊和細粒劑，規(guī)格為50mg和100mg。
上述溶出曲線表明，片劑和膠囊劑溶出行為相似。但在pH3.0介質(zhì)中，片劑的溶出行為較膠囊劑偏快，在pH6.8介質(zhì)中，片劑、膠囊劑和細粒劑均為快速溶出。細粒劑在各個pH條件下，均有較快的溶出行為，與其處方組成設(shè)計有關(guān)。
結(jié)論：通過對比不同劑型體外溶出和體內(nèi)行為，發(fā)現(xiàn)該品種盡管劑型、處方組成、體外行為不同，但具有相同的藥代動力學，即不同劑型間體外行為差異，未表現(xiàn)出體內(nèi)的行為差異。例如，細粒劑體外溶出較快，但Cmax和AUC值相對于片劑和膠囊劑并不高。分析原因：原料藥為BCS IV類，滲透性較低，導致胃腸道吸收受限。
體內(nèi)預測
利用Gastroplus建模，將本品的理化性質(zhì)和體內(nèi)行為聯(lián)系起來，對不同劑型進行模擬計算，保證改劑型的合理性和科學性，模型的預測值如下表。
片劑+膠囊劑
由不同劑型溶出曲線可知，各劑型在pH3.0介質(zhì)中差異較大，具有明顯區(qū)分力，采用該介質(zhì)溶出數(shù)據(jù)，預測吸收速率和程度。各劑型在pH3.0介質(zhì)中溶出曲線如下表：
將不同劑型溶出曲線輸入軟件中，采用表3中原料藥的生化參數(shù)，并結(jié)合Gastroplus中的ACAT模型，預測膠囊和片劑體內(nèi)吸收曲線，如下圖：
結(jié)論：由上述吸收曲線可知，采用pH3.0介質(zhì)，預測體內(nèi)吸收曲線，片劑和膠囊劑具有相同吸收曲線。
ADMET的預測數(shù)值，用于建模?？蓽蚀_模擬肝臟、腎臟等高灌注器官的藥代動力學和酶表達的影響。
根據(jù)上述各組織酶和轉(zhuǎn)運蛋白的預測參數(shù)，設(shè)定藥代動力學參數(shù)。將文獻中PK數(shù)據(jù)進行提取，基于房室模型預測的藥代動力學，得到以下數(shù)據(jù)，如下表：
采用二房室模型進行建模，采用體外數(shù)據(jù)，利用卷積方法進行計算，預測體內(nèi)藥代動力學。模擬12h的體內(nèi)吸收代謝情況，如下圖：
結(jié)論：以上數(shù)據(jù)表明，模型預測該品種片劑Cmax、AUC、Tmax值與IF文獻值基本一致，證明開發(fā)的模型預測良好。
膠囊劑+細粒劑
同理，采用Gastroplus軟件，對膠囊劑和細粒劑不同的體外溶出行為，建模進行預測，結(jié)果如下：
結(jié)論：預測結(jié)果表明，盡管劑型不同、體外行為不同，但50mg規(guī)格膠囊劑和細粒劑藥代動力學（如Cmax、AUC）相似。細粒劑的Tmax值低于膠囊劑型，是由于細粒劑快速釋放的原因，但細粒劑的吸收速率和程度與膠囊劑無顯著性差異。文獻中也報道了兩劑型的Tmax不同，表明采用Gastroplus計算結(jié)果準確。
結(jié)果分析
上述研究提示，該頭孢在不影響安全性和有效性的情況下，可設(shè)計不同的劑型。片劑和細粒劑與已獲批的膠囊劑型具有生物等效性。模型結(jié)果表明，原料藥為BCS IV類，其吸收不受處方組成和體外溶出的影響，這也是本品種有多種劑型獲批的原因之一。
研究初期，通過對比日本上市的不同劑型，表明片劑、細粒劑、膠囊劑之間可能是生物等效的。細粒劑的處方組成設(shè)計與膠囊劑不同，其釋放速度更快。因此我們可以有把握地推測，分散片(快速體外行為)與膠囊劑具有生物等效性。
分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑，由于劑型特點，處方設(shè)計和溶出曲線與膠囊劑設(shè)計不同。基于上述研究情況，表明較快的溶出曲線（細粒劑），不影響體內(nèi)吸收，這也為本品種膠囊劑更改為分散片提供科學依據(jù)。
結(jié)語
評估改劑型項目的可行性，可利用模型模擬，將不同劑型進行橋接，建立體內(nèi)/體外之間（IVIVR）關(guān)系，控制項目初期開發(fā)風險。處方開發(fā)過程中，確定具有體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì)，明確自制品開發(fā)藥學目標。對擬定用于BE試驗的自制品，進行體外評價，基于自制品體外數(shù)據(jù)，利用模型進行虛擬BE試驗，確定開展臨床試驗的必要性。針對改劑型品種，采用模型模擬進行計算意義深遠，能夠較早的預測改劑型風險，指導臨床開展，減小審評風險。
關(guān)于我們
北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司于2015年一致性評價開展前，成立了體內(nèi)外橋接中心，致力于將體內(nèi)行為與體外行為進行橋接，利用軟件建立體內(nèi)外相關(guān)模型，明確藥學開發(fā)目標，預測BE成功率，縮短藥物研發(fā)時間，節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本，為客戶每個項目順利申報提供保障。本平臺也針對客戶在BE試驗設(shè)計和結(jié)果所遇到的問題，提供技術(shù)支持，并提供合理、科學的指導方案。同時著重模型開發(fā)，擴大模型應(yīng)用，為改良型新藥研發(fā)提供科學依據(jù)。
本平臺擁有或計劃擁有全球應(yīng)用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。
本平臺已對200余個項目進行了BE試驗預測和臨床結(jié)果解讀，其中150余個項目通過BE，一次性通過BE試驗率超過80%。此外，平臺完成客戶BE結(jié)果和臨床分析委托50余個，精準剖析客戶在BE過程中遇到的各種問題，并提供科學合理的指導方案。
體內(nèi)外橋接平臺創(chuàng)始人為Hemanth Joshi先生，曾擔任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學家，現(xiàn)任新領(lǐng)先首席科學家，擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評價經(jīng)驗，曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發(fā)工作，其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力，將新領(lǐng)先藥品研發(fā)技術(shù)推向國際先進水平。
掃描二維碼關(guān)注我們
微信號 : 新領(lǐng)先藥訊
本文作者 | Candy Wang 排版 | 三Au
110102000668（1）號