藥品上市許可和生產許可相“捆綁”的管理制度常見的弊端有三點。

 

　　一是限制了新藥研發(fā)的積極性。新藥開發(fā)是需要長期資金投入的工作，藥品上市許可和生產許可相“捆綁”的管理制度，會導致研發(fā)機構無法擁有最終成果和市場權益最大化，從而使得大多數研發(fā)公司乃至生產企業(yè)更注重短期利益，做短平快的項目，例如化學藥舊3.1類藥品的爭搶注冊。

 

　　通過技術轉讓獲得項目的生產企業(yè)，亦受利益驅動而忽略技術的重要性，于是往往由于項目的技術信息不對稱，導致最終項目成果質量一般。最近的一致性評價所反饋的信息也可以證明上述觀點。

 

　　二是批準文號大量閑置，大量浪費評審資源，也導致生產設備的閑置率過高。從國家供給側改革的角度，大量不生產的“僵尸批文”及其背后“閑置”的生產資源正是改革的目標。對于我國藥監(jiān)部門而言，“僵尸批文”的再注冊工作極大浪費了有限的注冊審批資源。

 

　　三是“隱性持有批準文號”現象。藥品批文所在的藥品生產企業(yè)有可能只是藥品的加工者，持有人有可能是研發(fā)機構、商業(yè)公司甚至個人。從現有的批準文號數據庫中難以獲知藥品批準文號的真正持有人。往往在發(fā)生安全問題或利益分配不均需要通過法律途徑等手段解決時，產權的持有人與委托方的關系才浮出水面。

 

　　值得注意的是，這些委托生產所產生的“產權糾紛、安全責任不清”問題難以通過法律途徑解決。消費者安全性的權益亦難免由于責權不清晰且責任主體之間互相扯皮、互相推諉而無法得到保障。

 

　　依據我國現有關于合同制度的規(guī)定，在發(fā)生藥品委托生產違約責任認定時，存在以下困難：一是違約責任主體之間關于藥品委托生產合同條款認識的偏差導致違約責任認定不清。由于藥品的委托生產工藝的復雜性，很多情況下如果事先并未將相關的數據資料記錄保存妥當，一旦發(fā)生藥品事故時，雙方的責任很難認定，容易出現相互推諉的情況。二是合同任意性使得各方主體出于自身利益的考慮，通過設定不當免責條款，減輕自身責任，不利于藥品安全性的保障。

 

　　其中的關鍵點在于，我國委托生產從明令禁止到監(jiān)管制度逐漸完善的過程中，配套法規(guī)未能跟進，以明確生產者、研發(fā)者、銷售者等其他相關責任主體的法律責任。

 

 

　　建立藥品上市許可和生產許可相分離的管理制度，成為我國藥品上市許可制度改革發(fā)展的自然選擇和必然趨勢，那么是不是實施MAH許可人制度就能解決以上矛盾呢？畢竟我國不同于歐美日等發(fā)達國家，制藥企業(yè)眾多、企業(yè)發(fā)展參差不齊、誠信道德體系尚不完善，制藥企業(yè)造假而導致的藥品安全風險事故時有發(fā)生，完全照搬歐美日等國較為成熟的經驗來建立我國的MAH制度可行嗎？

 

 

　　在歐美，申請人提交了具體某一產品的上市申請后，若通過審批，申請人便成為“上市許可持有人”，每種產品都有一個對應的上市許可持有人。如果我國照搬歐美的制度，亦即將藥品上市許可和生產許可分成兩部分進行管理，并擴大持有人范圍，不再要求上市許可申請人必須是生產企業(yè)，非生產企業(yè)只需在提交申請時，提交其委托生產企業(yè)相關材料即可。

 

　　在我國現有狀況下，這種改革較容易實現，改革難度和程序變動相對較小。同時，將申請人范圍擴大，不對申請人做過多限制，更有利于醫(yī)藥行業(yè)市場化發(fā)展和競爭。

 

　　不過，我國國情不同于歐美，歐美制藥行業(yè)集中度很高，整體社會誠信道德體系相對完善。此外，我國的政策執(zhí)行難度還在于MAH潛力申請人的研發(fā)實力差距較大、責任承擔能力難確定，在這種背景下，要面對如何更有效率地對數量激增的MAH申請人的資格進行認定，在批準后如何對申請人進行監(jiān)管等問題。

 

 

　　日本2005年藥事法的改革或許能給我們帶來啟示。日本藥品上市的法規(guī)與我國相似度較高，是我國藥事法規(guī)體系常常會借鑒的國家之一。

 

　　2005年，日本建立該國特有的MAH制度。在此之前，日本與我國目前的審批制度基本類似，也是生產和上市捆綁在生產廠家一方的審批制度； 2005年新規(guī)則將生產許可和上市許可的申請相互獨立，產品的上市許可申請由MAH提出。

 

　　與歐美不同的是，日本直接提出了“上市許可人執(zhí)照”這一制度，MAH必須首先從日本厚生省部長或縣地方長官獲得正式批準和/或許可證，拿到某一類的MAH執(zhí)照后，才可以提出具體產品的上市申請。

 

　　日本規(guī)定MAH必須在日本境內且要符合藥品質量管理規(guī)范GQP和藥物警戒規(guī)范GVP的要求，即MAH必須能夠保證其產品質量。

 

　　MAH必須設置3名有資質的全職管理者：銷售管理、質量保證和上市安全控制。其中，銷售管理對MAH的職責進行總監(jiān)管，確保良好的營銷以及產品質量和安全標準。質量保證主要負責依據GQP檢查產品質量，監(jiān)管運輸和出入庫，并且把生產和質量控制過程中的變動信息通報給厚生省，為每種產品建立和確定發(fā)放標準，一旦產品召回，其要處理所有必要的信息溝通。上市安全控制主要負責GVP規(guī)范實施，在產品上市后監(jiān)管產品安全，如果有任何不良反應或召回發(fā)生，負責將信息報告給日本厚生省。

 

　　由此可見，日本在進行《藥事法》改革同時，對GVP、GQP、GSP、上市后再審查、不良反應責任救濟等多項配套制度進行完善，為上市許可和生產許可的分離奠定堅實的制度保障基礎。

 

　　而我國目前MAH相應配套制度尚未完備，對MAH資格準入的要求還在摸索之中。同時，我國不同類型企業(yè)的發(fā)展規(guī)模參差不齊，設立相應的標準及準入難度較大。對僅從事研發(fā)的機構而言，設立上市后安全責任機構存在一定困難。此外，完善相應的保障體系，目前也面臨較大的難度，需要國家從各方面去保障MAH責任承擔能力，最大限度地保護消費者權益。

 

　　在我國，MAH作為一項新的制度，其實施還需要配套措施跟進，特別是《藥品管理法》等法律法規(guī)的修訂，需理清各方職責。當前我國醫(yī)藥監(jiān)管與保險等整體保障體系尚不健全的情況下，這項制度所涉及的監(jiān)管有效性、藥品安全、風險分擔等社會問題，更是試點省份需要關注的。

 

 

　　其實，我國對MAH制度的配套政策也正在推進之中。

 

　　7月7日，CFDA《總局關于做好藥品上市許可持有人制度試點有關工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管[2016]86號）重申了藥品上市許可持有人需履行法律規(guī)定的主體責任，包括：藥物研發(fā)符合《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）、藥品生產質量管理、流通質量管理以及上市后質量監(jiān)測與評價、不良反應監(jiān)測、上市后研究、風險獲益評估等責任；負責督促受托生產企業(yè)嚴格按照《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）的有關要求組織生產，并配合持有人履行上市后的監(jiān)測、評價及召回、處置等責任。對于違反《藥品管理法》等法律法規(guī)和《試點方案》有關規(guī)定的持有人及受托生產企業(yè)，持有人所在地?。ㄊ校┧幤繁O(jiān)督管理部門應當依法查處，追究相關責任人的責任。

 

　　MAH的合同模版也是試點省份企業(yè)所關注的。因為申請人委托生產藥品的，在提交上市注冊申請或者之后提交補充申請申報持有人信息時，須提交申請人與受托生產企業(yè)簽訂的書面合同以及相應的技術資料等。

 

　　除了簽約金與銷售分成等利益分配內容，筆者預計合同的關注點還包括：（1）受托生產企業(yè)的真實信息及產品生產場所；持有人的情況；（2）合同主體責任，包括生產的藥品質量標準要求和生產監(jiān)管職責；（3）藥品流通前后質量保證、監(jiān)督控制、產品狀況記錄；（4）藥品流通條件保障，委托生產過程中涉及醫(yī)療機構、流通主體的資格及義務；（5）合同相關的技術資料，生產工藝的操作標準和程序；（6）受托生產企業(yè)的告知義務，包括對藥品生產條件的變更、生產工藝的變更、藥品生產許可內容的變更、臨床實現效果的變更等；（7）受托生產企業(yè)對生產過程中發(fā)現的藥性偏差情況、對產品不利影響等因素承擔告知義務；（8）許可人對藥品委托生產進行監(jiān)督檢查，并承擔藥品委托生產檢查責任；（9）受托生產企業(yè)與持有人關于認定偏差的處理等。

 

　　合同更多的細節(jié)規(guī)定仍待CFDA進一步的規(guī)范。