臺(tái)灣BE法規(guī)

 

　　仿制藥在臺(tái)灣地區(qū)被稱為“學(xué)名藥”，1987年11月《藥品生體可用率（BA、生物利用度）及生體相等型（BE、生物等效性）試驗(yàn)基準(zhǔn)》（簡稱《基準(zhǔn)》）發(fā)布，揭開了臺(tái)灣地區(qū)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的大幕。

 

　　《基準(zhǔn)》要求，1983年列入“監(jiān)視新藥成分”的藥品，其仿制藥如屬于非經(jīng)血管內(nèi)給藥，且能發(fā)生全身性作用，在上市前必須檢測并提交生物等效性人體試驗(yàn)研究報(bào)告；已上市的治療濃度狹窄，或可能生物利用度存疑的藥品，要求追加執(zhí)行生物等效性試驗(yàn)。

 

　　事實(shí)上，臺(tái)灣的BE法規(guī)主要參考?xì)W美，并考慮產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)實(shí)際情況做了必要調(diào)整：歐盟要求受試者樣本數(shù)量至少≥12例，并選擇18歲以上、BMI18.5～30kg/m2的健康受試者；美國要求受試者樣本數(shù)量至少≥24例（可接受的預(yù)試驗(yàn)BE結(jié)果至少12人），并選擇18歲以上健康志愿者，依照藥物使用對(duì)象考慮性別、年齡及種族等因素入組；臺(tái)灣地區(qū)要求受試者樣本數(shù)量至少≥12例，受試者選擇20歲以上健康成年人志愿者，可考慮性別、年紀(jì)及種族等因素。

 

　　中國臺(tái)灣社團(tuán)法人臺(tái)灣藥物品質(zhì)協(xié)會(huì)理事長鮑力恒博士表示，雖然制度要求最少12個(gè)受試者，但基本都在20個(gè)左右，18個(gè)、24個(gè)或者36個(gè)比較常見，人數(shù)須參照樣本量確定。“批量方面，大小批量不同會(huì)導(dǎo)致制劑工藝變異度的巨大差異。過去，臺(tái)灣做一致性評(píng)價(jià)可以用小批量，但現(xiàn)在法規(guī)要求，做BE的批量必須是將來生產(chǎn)批量的1/10，或至少10萬顆，哪個(gè)更大就選哪一個(gè)。曾有企業(yè)已經(jīng)準(zhǔn)備上臨床做一致性評(píng)價(jià)，結(jié)果BE的批量只做了2萬顆，實(shí)際將來生產(chǎn)批量遠(yuǎn)大于100萬顆。臨床做得再好，批量就不合規(guī)。”

 

 

　　選擇在臺(tái)灣開展一致性評(píng)價(jià)，需要格外重視兩岸監(jiān)管制度的差異。曾參與臺(tái)灣地區(qū)藥物臨床研究的藥企注冊(cè)人員對(duì)《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者坦言，大陸的品種拿到臺(tái)灣做一致性評(píng)價(jià)，首先要看產(chǎn)品的成分劑型被歸到哪一類，分類不同，提交的資料和報(bào)備程序也不同。

 

　　他說：“CFDA新藥分類強(qiáng)調(diào)‘全球新’，臺(tái)灣則是‘臺(tái)灣新’，以在臺(tái)灣是否上市來歸類是不是創(chuàng)新藥。所以在臺(tái)灣做BE，如果企業(yè)的品種不算仿制藥，除機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)同意外，還必須臺(tái)灣FDA申請(qǐng)核準(zhǔn)才能執(zhí)行。如果企業(yè)的品種屬于仿制藥，只要找到合規(guī)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以及合格的醫(yī)師，經(jīng)過機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)同意，即可開展。”

 

　　目前，臺(tái)灣的藥品分類主要遵循《臺(tái)灣藥事法》，分為新藥和仿制藥。其中，第七條對(duì)新藥的定義是“臺(tái)灣地區(qū)經(jīng)衛(wèi)生主管部門審查認(rèn)定屬于新成分、新療效復(fù)方或新使用途徑制劑的藥品。”《臺(tái)灣查驗(yàn)登記審查準(zhǔn)則》第四條明確，“仿制藥系指與臺(tái)灣地區(qū)已核準(zhǔn)的藥品具有同成分、同劑型、同劑量、同療效的制劑。”

 

　　試驗(yàn)醫(yī)院選擇

 

　　臺(tái)灣的醫(yī)院等級(jí)分醫(yī)學(xué)中心（教學(xué)）、區(qū)域醫(yī)院（教學(xué)/非教學(xué)）、地區(qū)醫(yī)院（教學(xué)/非教學(xué)）、診所（非教學(xué)）四大類，與大陸一、二、三級(jí)醫(yī)院的劃分有所區(qū)別。《臺(tái)灣醫(yī)療法》第78條規(guī)定要求：為了提高臺(tái)灣地區(qū)醫(yī)療技術(shù)水準(zhǔn)或疾病預(yù)防需要，教學(xué)醫(yī)院經(jīng)擬定計(jì)劃，報(bào)請(qǐng)主管部門核準(zhǔn)，或經(jīng)主管部門委托者，可以施行人體試驗(yàn)；非教學(xué)醫(yī)院不得施行人體試驗(yàn)，若醫(yī)療機(jī)構(gòu)確有特殊專長，經(jīng)主管部門同意者則允許施行人體試驗(yàn)。

 

　　由此可見，在臺(tái)灣，只要有教學(xué)功能的醫(yī)院就可以開展各期臨床試驗(yàn)，因此可以做一致性評(píng)價(jià)的醫(yī)院數(shù)量超過50家。上述藥企注冊(cè)人員指出：“雖然大陸基于數(shù)據(jù)互認(rèn)，只認(rèn)可了4家機(jī)構(gòu)。但從成本角度考慮，BE預(yù)試驗(yàn)部分可以在其他醫(yī)院做，因?yàn)橹饕婕捌髽I(yè)產(chǎn)品處方工藝調(diào)整以及推算主試驗(yàn)病例數(shù)。主試驗(yàn)可再選擇這4家大醫(yī)院，因?yàn)榇筢t(yī)院倫理審查周期比較長，臨床試驗(yàn)費(fèi)用也較貴。以12例預(yù)試驗(yàn)為例，如果其他醫(yī)院需要為一個(gè)健康志愿者支付3萬元左右，在大醫(yī)院可能就需要5萬元左右。”

 

　　另據(jù)記者了解，在CFDA認(rèn)可的4家醫(yī)院中，臺(tái)大醫(yī)院和長庚醫(yī)院主要聚焦新藥注冊(cè)和臨床研究，榮民總醫(yī)院和三軍總醫(yī)院有比較豐富的一致性評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)，除常規(guī)藥物的一致性評(píng)價(jià)，腫瘤類仿制藥，如大腸直腸腫瘤、頭頸部腫瘤、乳房腫瘤、腦瘤、血癌等藥物，涉及復(fù)雜腫瘤病人的藥物一致性評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)也相當(dāng)豐富。

 

 

　　一致性評(píng)價(jià)最困惑的參比制劑選擇問題，也是部分大陸藥企考慮借道臺(tái)灣做BE的重要原因。以阿托伐他汀為例，美國FDA《橙皮書》要求參比制劑為美國輝瑞原研品種，該品種在大陸地區(qū)并未上市，而在臺(tái)灣地區(qū)則屬于上市的原研藥品，類似情況還有很多。

 

　　鈦翔生物科技有限公司執(zhí)行董事江庭誼表示，臺(tái)灣的規(guī)定非常明確，列入“監(jiān)視新藥成分”的藥品，對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)選擇有資料證明是原研產(chǎn)品，或衛(wèi)生主管機(jī)關(guān)核準(zhǔn)上市的第一家產(chǎn)品；未列入“監(jiān)視新藥成分”的藥品，應(yīng)選擇原研產(chǎn)品，或已知生物利用度的臺(tái)灣地區(qū)市售品，或與原研產(chǎn)品生物等效或證明臨床有效性的產(chǎn)品。

 

　　她說：“參比制劑如存在地產(chǎn)化產(chǎn)品同品牌但不同制造工廠的，應(yīng)當(dāng)提供足以佐證參比制劑質(zhì)量的相關(guān)數(shù)據(jù)。臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)口藥品審批周期和程序更快捷，只要取得人體試驗(yàn)委員會(huì)核準(zhǔn)函，并附臨床試驗(yàn)計(jì)劃書和受試者同意書，向臺(tái)灣FDA提出進(jìn)口申請(qǐng)，一個(gè)月內(nèi)就能完成。”

 

　　值得注意的是，臺(tái)灣地區(qū)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可獲美國及歐盟認(rèn)可，因此在臺(tái)灣開展臨床試驗(yàn)還有利于在歐美和國內(nèi)同步申報(bào)。“需要注意的是，參比制劑的選擇。歐洲和美國參比制劑通常有所不同，臺(tái)灣的上市產(chǎn)品，歐洲產(chǎn)品就是歐洲的廠家，美國產(chǎn)品就是美國的廠家，但選了歐洲的廠家，美國不能申報(bào)，選了美國的廠家，歐洲不能申報(bào)，希望‘雙報(bào)’的品種需要提前做好規(guī)劃。”江庭誼指出。