中國醫(yī)藥化工網(wǎng)訊　在仿制藥一致性評價的重壓下，“預BE”這個詞最近被頻繁提起。

 

　　預BE，顧名思義就是正式做生物等效性（BE）試驗之前所做的。但具體是什么呢？預BE在中國做得還比較少，不少人對這個詞還比較陌生。甚至有人認為，預BE就是在人體受試者身上做BE試驗前，先在動物身上做。真的是這樣嗎？

 

 

　　FDA在2007年發(fā)布的《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究：一般性考慮》中，有專門一段講述“預試驗”：“如果申辦者選擇進行預試驗，可在進行正式的BE研究之前在少數(shù)受試者中進行預試驗”。此后，在2013年的《以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則》（草案）中也有相關(guān)表述。

 

　　這個“預試驗”就是現(xiàn)在討論的“預BE”?？梢姡词故穷ABE，也是在“受試者”身上做的，只是數(shù)量會少一些。正如近日以色列梯瓦制藥副總裁童偉勤在同寫意論壇上所言：“預BE和BE怎么可以說是兩種不同的東西呢？他們就是一樣的東西，唯一的不同就是預BE做的例數(shù)少一些。”

 

　　那么，這個“少一些”到底是少多少呢？

 

　　相較于FDA對生物等效性試驗受試者例數(shù)的最低要求是24例，在CFDA發(fā)布的《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》中，并沒有對受試者例數(shù)做出明確規(guī)劃，只是要求“入選受試者的例數(shù)應使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力”。此前的指導原則中則表示“口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18～24例”。這是因為在交叉設(shè)計大多數(shù)藥物的生物等效性試驗時，18～24例的樣本量可能足夠。不過，如果是平行設(shè)計，其受試者例數(shù)至少應該是交叉設(shè)計要求的2倍。

 

　　無論如何，預BE的受試者例數(shù)肯定會低于這個標準。那么，低到什么程度？2、3例？還是4、5例？

 

　　關(guān)于這一點，也沒有一個非常明確的答案。不過，綜合相關(guān)研究，基本上6～12例之間會比較合理。因為如果例數(shù)多了，那就不是預試驗，而是正式BE了；而如果例數(shù)少了，雖然省錢，但變異度太大，并不能達到做預BE的目的。

 

 

　　那么，做預BE的目的到底是什么？提高BE的通過率？這是當然的！但再具體些又是什么呢？

 

　　有人提出，預BE可以用于處方篩選。在某種情況下，預BE確實有這樣的作用，那就是預BE試驗結(jié)果差異大到50%的話，兩個處方一定是有很大的差異。

 

　　然而，如果是這個目的的話，那么代價可能有些太大了。無錫市人民醫(yī)院Ⅰ期臨床研究室主任賀晴曾在上述論壇中算了一筆賬：“預BE的時間周期很長，所有的臨床試驗都要通過倫理委員會，要招募，要至少兩個交叉，要分析、統(tǒng)計，這個過程最快也要兩三個月，有這個時間不如做好藥學研究。”

 

　　那么，到底應該抱怎樣的目的來做預BE？

 

　　 “實際上，預BE可能是設(shè)計正式BE試驗的工具，更多用于設(shè)計合理的正式BE試驗方案，而不是矯正處方。”面對同一個問題，美國法明拉實驗室總裁兼首席科學家湯麗娟如是說。

 

　　通過預BE，可以更合理地確定正式BE試驗中的許多參數(shù)。

 

　　首先，通過預BE可以觀察個體內(nèi)的變異情況，通過這個決定正式BE的樣本量大小。

 

　　其次，通過預BE可以確認血中藥物濃度分析方法、采血時間、采樣量、時間間隔等。

 

　　此外，雖說做BE的藥品在臨床應該是比較安全的，但也有做BE時出現(xiàn)比較嚴重的臨床安全性問題的。因為病理狀態(tài)下，試驗藥品可能沒有問題，但BE的受試者是健康人，那么就可能有問題。“比如精神類的藥，對精神分裂癥患者是起始劑量的，正常人用了受不了。”賀晴舉了個例子。因此，預BE還可以更好地把握藥品安全性。

 

　　所以，在四條曲線和預BE都做好之后，再開始正式BE，其一次通過率一般來說會更高。這也就是為什么說做預BE可以提高BE的通過率的原因。