國(guó)家總局（CFDA）關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第106號(hào)）中同時(shí)發(fā)布了《2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄》，全部289個(gè)品種除常規(guī)仿制藥外，還包括了眾多改劑型和改鹽品種，如氯雷他定片、氯雷他定膠囊、鹽酸氯雷他定片、鹽酸氯雷他定膠囊、左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星膠囊、乳酸左氧氟沙星片等。

 

　　 “品種目錄里鹽酸左氧氟沙星片劑只有0.2g和0.5g兩個(gè)規(guī)格，但我們的產(chǎn)品是0.1g，一致性評(píng)價(jià)要不要開展？”“鹽酸左氧氟沙星是否可以用左氧氟沙星做參比制劑？”“原研是片劑，我們的產(chǎn)品是分散片該如何做一致性評(píng)價(jià)？”“我們的產(chǎn)品規(guī)格是250mg，原研既有500mg也有250mg，但FDA《橙皮書》的參比制劑是500mg如何選擇？”“原研制劑規(guī)格是108mg，我們的品種是110mg怎么辦？”……

 

　　這是《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者在廣州舉行的化藥仿制藥一致性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研討會(huì)上了解到的企業(yè)對(duì)于特殊品規(guī)產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)的困惑?！禖FDA關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》要求，改鹽、堿基、酸根或金屬元素，以及新劑型、新給藥系統(tǒng)、新復(fù)方制劑、新適應(yīng)癥的制劑均屬2類改良型新藥，而3類和4類仿制藥則要求必須具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。

 

　　同一個(gè)化學(xué)成份藥物，由于酸根、鹽基、堿基的差別，片劑、膠囊、分散片、粉針劑、注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、凝膠等劑型不同，排列組合后曾經(jīng)大量具有“中國(guó)特色”品種和獨(dú)家品種應(yīng)運(yùn)而生。長(zhǎng)期參與藥品審評(píng)審批工作的業(yè)內(nèi)人士對(duì)《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者表示：“參考新的藥品注冊(cè)分類，改劑型、改鹽品種已不屬于仿制藥，這類品種開展一致性評(píng)價(jià)是采用BE證明臨床等效，還是通過臨床試驗(yàn)明確療效和臨床優(yōu)勢(shì)，目前在法規(guī)層面尚未出臺(tái)明確的操作方法。”

 

　　按照政策要求，自首家品種通過一致性評(píng)價(jià)后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)。顯然，這些與參比制劑品規(guī)存在差異的品種是否應(yīng)當(dāng)開展一致性評(píng)價(jià)，企業(yè)面臨兩難選擇：如果自己做，應(yīng)該怎么做？如果自己不做，同品種競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)一旦完成一致性評(píng)價(jià)，自己的批文將可能作廢。

 

　　廣州新濟(jì)藥業(yè)首席科學(xué)家、中山大學(xué)國(guó)家“千人計(jì)劃”專家吳傳斌坦言，目前大量的規(guī)格不一致品種找不到參比制劑，比如原研品規(guī)是80mg、40mg，國(guó)內(nèi)自研品規(guī)是50mg、30mg，獨(dú)家劑型規(guī)格在過去會(huì)得到招標(biāo)政策優(yōu)待，但如今有些茫然。“無(wú)法對(duì)應(yīng)參比制劑自然沒辦法通過一致性評(píng)價(jià)，批文也就自然被逐漸淘汰；做一致性評(píng)價(jià)工作量并不少于新開發(fā)仿制藥，企業(yè)必須快速反應(yīng)，積極尋求產(chǎn)業(yè)鏈合作，主動(dòng)加強(qiáng)同監(jiān)管部門的溝通。”

 

 

　　事實(shí)上，對(duì)于改變劑型、酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)審批，監(jiān)管部門早已開始收緊。去年7月31日，CFDA《關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見的公告（2015年第140號(hào)）》嚴(yán)格控制改變劑型、改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)審批，相關(guān)注冊(cè)申請(qǐng)申請(qǐng)人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且具有安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢(shì)，凡無(wú)法證明具備優(yōu)勢(shì)的不予批準(zhǔn)。

 

　　不過，一致性評(píng)價(jià)相關(guān)政策在制定過程中也并非一刀切，在今年5月19日《國(guó)家總局關(guān)于發(fā)布人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告》（2016年第87號(hào)）中，除符合條件的BCS1和BCS3類藥品可以豁免BE之外，對(duì)處方相同、活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可申請(qǐng)免做BE試驗(yàn)，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。

 

　　 “289個(gè)品種只是目前要做的，其他品規(guī)絕非不做；如果原研參比制劑是100mg，國(guó)內(nèi)自研品種是50mg，也許可行的路徑是企業(yè)新開發(fā)與原研一致的100mg規(guī)格，然后50mg規(guī)格在處方、工藝、質(zhì)量保持一致的前提下通過豁免路徑開展。”吳傳斌認(rèn)為，特殊品規(guī)符合臨床應(yīng)用習(xí)慣可以做，但如果產(chǎn)品立項(xiàng)之初不是從臨床實(shí)際出發(fā)，也不具備療效、安全性和市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，價(jià)值存疑的品種，開展藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)均須慎重；對(duì)于一些過去純粹為招標(biāo)而研發(fā)的“獨(dú)家規(guī)格”建議放棄，監(jiān)管部門批準(zhǔn)的可能性較低。

 

　　區(qū)分不同品種、不同情況，采用相應(yīng)的評(píng)價(jià)策略，企業(yè)應(yīng)對(duì)一致性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)首先審視自己的產(chǎn)品屬于哪種情況，不同的品種相應(yīng)的策略是存在差別的。在選擇品種時(shí)應(yīng)該遵循一定的條件綜合考慮，如是否屬于評(píng)價(jià)范圍，劑型是口服固體制劑還是其他劑型，是否屬于289個(gè)品種范圍，參比制劑是否明確，是否屬于可能豁免BE的品種，是否需要調(diào)整處方工藝。

 

　　廣州醫(yī)藥研究總院有限公司總經(jīng)理倪慶純指出，289個(gè)品種涉及全國(guó)幾千家藥企的命運(yùn)，如果2018年底沒有通過一致性評(píng)價(jià)，相當(dāng)一部分企業(yè)會(huì)破產(chǎn)關(guān)門。“廣藥白云山對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作高度關(guān)注，并結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況進(jìn)行了部署，首先圍繞部分拳頭產(chǎn)品開展一致性評(píng)價(jià)，后續(xù)會(huì)針對(duì)難度較大的品種開展外部合作；在選擇一致性評(píng)價(jià)品種時(shí)，在產(chǎn)產(chǎn)品是最重要的，另外會(huì)綜合考慮參比制劑可獲得性，以及藥品在體內(nèi)藥動(dòng)、藥效是否清晰等因素。”

 

　　廣州海博特醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理王帥帥表示，對(duì)于需要進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的品種應(yīng)當(dāng)完善藥學(xué)研究，并進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗(yàn)。“一致性評(píng)價(jià)時(shí)間很緊，很多企業(yè)還在觀望，與其繼續(xù)等待不如直接按照原研要求做，或者上大臨床。另外，特殊品規(guī)產(chǎn)品做一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)方案差異化、個(gè)體化很明顯，且絕非方案定好就一成不變，需要根據(jù)前端的預(yù)試驗(yàn)和溶出曲線結(jié)果不斷調(diào)整，與1類新藥做臨床一樣，沒有可以參考的情況下只能在不斷實(shí)踐中摸索。”