相對于4月1日的征求意見稿（總局辦公廳公開征求關(guān)于落實《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》的有關(guān)事項的意見），這個最終稿有何區(qū)別呢？本文一一為您訴來。

 

 

　　 “仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序”要求總局發(fā)布的開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的品種名單做一致性評價，征求意見稿和最終稿的評價對象都為“化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥”，包括國產(chǎn)仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種。

 

　　其中，2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，實際上應(yīng)指最終稿附件中的一致性評價品種名單，在2018年底前完成一致性評價。此前對于2007年前上市的基藥仿制藥口服固體制劑曾提過需要開展臨床有效性或存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底完成一致性評價，未完成的不予注冊。但最終稿仍沒有給出緩沖期，也沒有提到不予注冊，而根據(jù)做一致性需要15個月至18個月，2018年的時間非常緊。

 

　　在最終稿附件中的一致性評價品種名單以外的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，企業(yè)可以自行組織一致性評價，并非硬性要求。自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請。相對于此前曾提過的“自首家通過以后，其他企業(yè)品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成；逾期未完成的不予再注冊”，最終稿的說法較為婉轉(zhuǎn)。或許后續(xù)會出臺關(guān)于再注冊的相關(guān)規(guī)則，沒有過一致性的仿制藥將不予再注冊。

 

 

　　參比制劑的選擇和備案程序參考的規(guī)則，無論是征求意見稿還是最終稿，參考的法規(guī)文件都是一樣的。

 

　　最終稿再次明確參比制劑向CFDA仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室（以下簡稱“一致性評價辦公室”，下同）備案，行業(yè)協(xié)會可向一致性評價辦公室推薦參比制劑。最終稿首先提出原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國際公認(rèn)的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)可向一致性評價辦公室申報參比制劑。此外，一致性評價辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報信息向社會公開，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價。

 

　　對于企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的規(guī)則，最終稿的最終拍板仍與征求意見稿一致，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗，充分體現(xiàn)了“藥品生產(chǎn)企業(yè)才是開展一致性評價的主體”的原則。

 

 

　　無論是征求意見稿還是最終稿，一致性研究內(nèi)容都包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。從晶型、粒度和雜質(zhì)也需要做比較研究，可以看出CFDA對原料藥的管控從嚴(yán)。

 

　　最終稿再次明確，符合“CFDA關(guān)于發(fā)布人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則的通告”（2016年第87號）的品種，先由藥品生產(chǎn)企業(yè)申報，一致性評價辦公室組織審核后公布，而不是由國家先出名單。這再度體現(xiàn)了“藥品生產(chǎn)企業(yè)才是開展一致性評價的主體”的原則。對于豁免人體生物等效性試驗的品種，該藥生產(chǎn)企業(yè)將被允許采取體外溶出試驗的方法進行一致性評價。

 

　　對無參比制劑需開展臨床有效性試驗的品種，最終稿和征求意見稿一樣，區(qū)分兩種情況處理：

 

　　對于未改變處方、工藝的品種，按一致性評價辦公室的要求進行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開展試驗研究。而臨床有效性應(yīng)該不同于生物等效性試驗，既然提到備案，未來是否還會有備案程序公布？

 

　　對于改變已批準(zhǔn)處方、工藝的品種，要按照《藥品注冊管理辦法》補充申請有關(guān)要求開展試驗研究。筆者認(rèn)為，此部分更多應(yīng)指補充申請中關(guān)于工藝更改方面的研究。

 

 

　　根據(jù)最終稿與征求意見稿，無論是進口仿制藥還是國產(chǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)的一致性評價，申報流程幾乎一致。原研藥品地產(chǎn)化品種的一致性申報流程并無在此文件體現(xiàn)。最終稿一再強調(diào)復(fù)核檢驗是到“指定的藥品檢驗機構(gòu)”。

 

 

　　對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究數(shù)據(jù)的真實性、規(guī)范性和完整性的核查，最終稿和征求意見稿相差不大。

 

　　值得注意的是，最終稿重申，同一藥品都在一個檢驗機構(gòu)內(nèi)集中檢驗，企業(yè)將要面臨企業(yè)間的競爭比較。而且，最終稿首次提出一致性評價樣品的復(fù)核檢驗不適用屬地原則。同一品種的復(fù)核檢驗，原則上由CFDA指定的同一藥品檢驗機構(gòu)進行（名單另行公布）；補充申請樣品的復(fù)核檢驗，按照上述原則執(zhí)行。

 

　　對未分配復(fù)核檢驗藥品檢驗機構(gòu)的品種，企業(yè)在提交申報資料前，向一致性評價辦公室提出相關(guān)申請，由一致性評價辦公室提出復(fù)核檢驗藥品檢驗機構(gòu)名單，報CFDA批準(zhǔn)后執(zhí)行。征求意見稿原文僅僅只是提到一致性評價辦公室指定藥品檢驗機構(gòu)，并沒提及總局批準(zhǔn)后執(zhí)行環(huán)節(jié)，可見最終稿更具法規(guī)完整性。

 

 

　　包括CFDA一致性評價辦公室的咨詢指導(dǎo)、技術(shù)評審、信息公開、資料匯總等內(nèi)容，最終稿與征求意見稿差別不大。

 

　　7附件（2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄的變化）

 

　　咸達數(shù)據(jù)V3.2比較征求意見稿292個產(chǎn)品和最終稿289個產(chǎn)品之間的區(qū)別后發(fā)現(xiàn)，主要變化為品種、規(guī)格和成分變化。實際上，品種所覆蓋的批文數(shù)變化不大。

 

 

　　1）口服補液鹽（Ⅰ）散劑由于和前面口服補液鹽散（Ⅰ）重復(fù)，刪除一個產(chǎn)品數(shù)。

 

　　2）醋酸潑泥松片整個產(chǎn)品刪除，咸達數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)此產(chǎn)品已無批文，刪除一個產(chǎn)品數(shù)。

 

　　3）鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊由于和“鹽酸坦洛新緩釋膠囊”合并為“鹽酸坦洛新（鹽酸坦索羅辛）緩釋膠囊“，規(guī)格都為0.2mg，刪除一個產(chǎn)品數(shù)。

 

 

　　1）鹽酸小檗堿片的原規(guī)格為“每片含鹽酸小檗堿30mg”，現(xiàn)在為“50mg、100mg”。

 

　　2）馬來酸氯苯那敏片原規(guī)格為“每片重0.37g（含馬來酸氯苯那敏1mg）”，現(xiàn)為“4mg”。

 

　　3）阿莫西林克拉維酸鉀片刪去了“阿莫西林：克拉維酸=4：1”和“阿莫西林：克拉維酸=7：1”規(guī)格，只剩下“阿莫西林：克拉維酸=2：1“規(guī)格。

 

 

　　1）復(fù)方磺胺甲噁唑片中的 “磺胺甲唑：甲氧芐啶”變更為“磺胺甲噁唑：甲氧芐啶”。

 

　　2）“鹽酸地爾硫卓片”改為“鹽酸地爾硫?片”。

 

　　3）“鹽酸坦洛新緩釋膠囊”改為“鹽酸坦洛新（鹽酸坦索羅辛）緩釋膠囊”。

 

 

　　最終稿與征求意見稿差別不大，但是對于無參比制劑的產(chǎn)品的企業(yè)而言，有效性試驗怎么執(zhí)行仍需要摸索。

 

　　此前有消息說，無參比制劑的產(chǎn)品要按照新藥來做，而且對于已在美歐日退市的產(chǎn)品，會被質(zhì)疑其臨床必需性，這或許導(dǎo)致部分無參比制劑的產(chǎn)品將不做一致性試驗，直接等待退市的命運。