實(shí)際上，稽查工作同監(jiān)查工作一樣，的確需要做得這樣細(xì)致。但是，以筆者在美國(guó)和加拿大多年監(jiān)查的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，即使是在美國(guó)進(jìn)行的監(jiān)查，也很難達(dá)到同樣的水準(zhǔn)。這則公告，同以前頒布的兩次公告一樣，會(huì)成為中國(guó)臨床研究行業(yè)質(zhì)量核查的金標(biāo)準(zhǔn)。申辦方和CRO公司應(yīng)根據(jù)這次CFDA核查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，改進(jìn)臨床研究監(jiān)查的操作模式，讓臨床研究的質(zhì)量符合要求。

 

　　核查或稽查的發(fā)現(xiàn)是否合理，關(guān)鍵要看依據(jù)。對(duì)于所有核查或稽查的發(fā)現(xiàn)，必須明確這種發(fā)現(xiàn)是否符合有關(guān)法律法規(guī)、GCP、SOP、臨床研究方案等規(guī)范性文件的哪一條。否則，這個(gè)稽查可能是不合理的。

 

　　下面筆者就這次CFDA核查的幾個(gè)發(fā)現(xiàn)同大家討論一下。

 

 

　　首先是關(guān)于SAE（Serious Adverse Reaction，嚴(yán)重不良反應(yīng)）。以“對(duì)于注射用鹽酸諾拉曲塞（受理號(hào)：CXHS1400216）的臨床研究”為例。

 

　　核查發(fā)現(xiàn)為：“藥物臨床試驗(yàn)批件提示進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注該試驗(yàn)藥物對(duì)深靜脈血栓形成的影響。重慶市腫瘤醫(yī)院L221號(hào)受試者的原始病歷、醫(yī)囑、CRF顯示第一周期用藥后，在2010年11月3～12日發(fā)生深靜脈血栓，按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）評(píng)定為4級(jí)，但研究者未按相關(guān)流程上報(bào)該例嚴(yán)重不良事件（SAE）；申請(qǐng)人提交的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告（2013年11月完成）中也沒(méi)有上報(bào)該例SAE。”

 

　　SAE的標(biāo)準(zhǔn)有6條，簡(jiǎn)而言之就是——死亡、威脅生命、住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)、致畸、致殘和重要的醫(yī)學(xué)事件。除此之外都不是SAE。深靜脈血栓形成可以作為重要的醫(yī)學(xué)事件報(bào)SAE。但是否為重要的醫(yī)學(xué)事件，在一定程度上依賴(lài)于研究者的判斷。研究者認(rèn)為這不算重要的醫(yī)學(xué)事件，也可以不報(bào)SAE。從這個(gè)角度看，對(duì)于深靜脈血栓形成，沒(méi)有報(bào)SAE，也可能是研究者認(rèn)為這不算重要的醫(yī)學(xué)事件。

 

　　不過(guò)，CFDA發(fā)現(xiàn)的這個(gè)問(wèn)題，再次給臨床研究人員一個(gè)提醒，那就是——能報(bào)SAE的，盡量多報(bào)。如果將不是SAE的當(dāng)成SAE報(bào)告了，也只是給各方增加了一些工作量而已，沒(méi)有過(guò)錯(cuò)；但是，如果漏報(bào)一個(gè)，便是大錯(cuò)。

 

　　筆者在美國(guó)和加拿大的經(jīng)驗(yàn)也是如此，原則上是盡量多報(bào)。以至于北美的很多倫理委員會(huì)制定了相應(yīng)的規(guī)則，阻止研究者過(guò)多報(bào)告不相關(guān)的SAE。但即使如此，仍然不免有大量的SAE報(bào)告到倫理委員會(huì)。于是，有的倫理委員會(huì)改為網(wǎng)上報(bào)告的方式，不符合條件的SAE根本就無(wú)法報(bào)上去。

 

 

　　核查中也發(fā)現(xiàn)了漏報(bào)不良事件（AE）的問(wèn)題，一些實(shí)驗(yàn)室檢查異常未報(bào)AE。

 

　　一般情況下，如果研究者判斷實(shí)驗(yàn)室檢查的異常無(wú)臨床意義，是可以不用報(bào)AE的。但是，如果研究者沒(méi)有對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查的異常做出判斷，那就是研究者的疏忽。

 

　　對(duì)于AE的報(bào)告也是能報(bào)就報(bào)。不是AE的報(bào)成了AE，沒(méi)有關(guān)系；但是，漏報(bào)AE，就可能是比較嚴(yán)重的問(wèn)題。

 

 

　　此次核查對(duì)化驗(yàn)單的溯源要求非常高，甚至連陰道涂片檢查也要求溯源。

 

　　但是，實(shí)際上很多檢查可能只是人工做的，不是機(jī)器做的，就無(wú)法從機(jī)器上溯源；此外，醫(yī)院的檢驗(yàn)科并非隸屬于研究者，并不一定會(huì)按照研究者的要求來(lái)進(jìn)行操作。所以，某些情況下的無(wú)法溯源不一定是由于研究者的疏忽。一些心電圖等檢查無(wú)法溯源也是這次核查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，但床邊心電圖本來(lái)就沒(méi)有機(jī)器上的記錄，就像研究者對(duì)患者的聽(tīng)診無(wú)法溯源一樣。

 

　　針對(duì)這樣的要求，未來(lái)中心實(shí)驗(yàn)室、中心化心電圖、中心化讀片、中心化的藥物管理等業(yè)務(wù)會(huì)迅猛增加。只有這樣的專(zhuān)業(yè)公司，才可以保證所有檢查的溯源。

 

 

　　這次核查發(fā)現(xiàn)中，還有患者日記的問(wèn)題。例如患者日記的記錄錯(cuò)誤，以及患者日記是由研究者填寫(xiě)等。

 

　　GCP規(guī)定參與臨床研究的人員必須接受相關(guān)的培訓(xùn)，保證臨床研究數(shù)據(jù)的真實(shí)完整，但沒(méi)有規(guī)定受試者也要接受GCP的培訓(xùn)。實(shí)際上，臨床研究人員無(wú)法保證患者日記的質(zhì)量。

 

　　鑒于CFDA的要求，臨床研究在患者日記的設(shè)計(jì)上一定要謹(jǐn)慎，能不使用患者日記的，就不要使用，因?yàn)榛颊呷沼浀馁|(zhì)量是無(wú)法保證的。