剛剛于5月4日出臺(tái)的化學(xué)藥品注冊(cè)分類申報(bào)資料標(biāo)準(zhǔn)，讓業(yè)界經(jīng)歷了大約半年的等待。2016年3月4日，CFDA發(fā)布《關(guān)于化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》（2016年第51號(hào)）。根據(jù)公告，化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案自公告發(fā)布之日即3月4日起實(shí)施。但是，該改革方案并沒(méi)有包括申報(bào)資料要求等細(xì)節(jié)執(zhí)行內(nèi)容。

 

　　直到5月4日，《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）發(fā)布。近半年的等待終于結(jié)束。

 

　　在這半年的等待中，化學(xué)新藥1類由于法規(guī)的變化并不是非常大，而且資料仍然可以增補(bǔ)，因此相關(guān)的申報(bào)數(shù)量變化不大；變化最大的是化學(xué)藥3.1類、5類和6類的申報(bào)。根據(jù)咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2,2016年才申報(bào)的化學(xué)藥3.1類受理號(hào)僅18個(gè)，6類的僅4個(gè)，5類的才2個(gè)。

 

　　化學(xué)藥品注冊(cè)分類申報(bào)資料標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)，注冊(cè)申報(bào)的低迷狀態(tài)將有望改變，但由于試驗(yàn)和資料的準(zhǔn)備需要一定的時(shí)間，預(yù)計(jì)這個(gè)狀態(tài)的改變最快也要今年年終才能出現(xiàn)。申報(bào)受理號(hào)數(shù)減少，將有利于總局解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}。

 

 

　　與化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案（征求意見(jiàn)稿）中是根據(jù)新注冊(cè)分類每一類別都分別制作申報(bào)資料要求不同，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）將申報(bào)資料分成兩類：“注冊(cè)分類1、2、3、5.1類”與“注冊(cè)分類4、5.2類”使用兩種不同的申報(bào)資料。

 

　　這兩類的區(qū)別主要在于臨床試驗(yàn)方面，“注冊(cè)分類4、5.2類”更注重的是生物等效性試驗(yàn)方面的報(bào)告。

 

　　值得注意的是，試行方案提出注冊(cè)分類3類的藥品可根據(jù)對(duì)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料的評(píng)價(jià)情況，結(jié)合現(xiàn)行法規(guī)要求，具有良好臨床數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的，臨床試驗(yàn)計(jì)劃所需的數(shù)量可以適當(dāng)減少；但是，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)薄弱或缺乏的，需要按照新藥技術(shù)要求，通過(guò)臨床試驗(yàn)和/或非臨床試驗(yàn)研究藥物的有效性和安全性等。對(duì)于注冊(cè)分類3類的口服固體制劑，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前必須完成生物等效性研究。

 

 

　　無(wú)論是征求意見(jiàn)稿還是試行稿，CFDA都在推動(dòng)通用技術(shù)文件（Common Technical document，簡(jiǎn)稱CTD）格式電子文檔在化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)的運(yùn)用。

 

　　CTD此前主要是用在仿制藥的藥學(xué)部分和生物等效性部分?，F(xiàn)在，無(wú)論是“注冊(cè)分類1、2、3、5.1類”，還是“注冊(cè)分類4、5.2類”，申報(bào)資料的藥學(xué)部分都要上CTD。“注冊(cè)分類4、5.2類”的生物等效性研究部分同樣要求CTD格式文檔。

 

 

　　在2007年版的《藥品注冊(cè)管理辦法》中，資料項(xiàng)目4“對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)”主要為申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，要求申請(qǐng)人從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對(duì)所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。在征求意見(jiàn)稿中，此部分不做要求。

 

　　而在試行稿中，本部分對(duì)應(yīng)的為“自評(píng)估報(bào)告”，除了申請(qǐng)人對(duì)主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)外，增加了申請(qǐng)人“判斷能否支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床試驗(yàn)或上市申請(qǐng)”部分。要求申請(qǐng)人建立科學(xué)委員會(huì)，對(duì)品種研發(fā)過(guò)程及結(jié)果等進(jìn)行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實(shí)性。此外，申請(qǐng)人還要提交研究資料相應(yīng)的自查報(bào)告。也就是說(shuō)，這不僅僅是以前的“資料項(xiàng)目4”項(xiàng)目總結(jié)，還有帶有保證書意義的自我判斷，預(yù)計(jì)網(wǎng)傳的藥品注冊(cè)專員將要對(duì)此保證做擔(dān)保。

 

 

　　無(wú)論是2007年版的《藥品注冊(cè)管理辦法》，還是征求意見(jiàn)稿，都沒(méi)有“上市許可人信息”部分。而試行稿針對(duì)藥品上市許可持有人制度的試點(diǎn)區(qū)域，增設(shè)了項(xiàng)目5。

 

　　根據(jù)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》，符合試點(diǎn)行政區(qū)域、試點(diǎn)品種范圍和申請(qǐng)人條件，申請(qǐng)成為藥品上市許可持有人的申請(qǐng)人，要提交資質(zhì)證明性文件和藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力相關(guān)文件。無(wú)論是申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的科研人員還是申請(qǐng)藥品上市的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研人員，除了要提交相關(guān)的責(zé)任承諾書，還要提交與擔(dān)保人簽訂的擔(dān)保協(xié)議，或提交與保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)簽訂的保險(xiǎn)合同。但是，目前保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)是否有相關(guān)險(xiǎn)種仍存疑。

 

 

　　項(xiàng)目6原研藥品信息同樣是新增部分，沒(méi)有在此前的版本上看過(guò)，僅針對(duì)注冊(cè)分類2、3、5類。原研藥品的定義再一次重申，為“境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品”。

 

　　除了提交藥品通用名稱、英文名稱、商品名、劑型、規(guī)格、包裝規(guī)格、持證公司及地址、生產(chǎn)廠及地址、首次上市國(guó)家及時(shí)間、其他上市國(guó)家、是否已進(jìn)口中國(guó)、進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)、首次批準(zhǔn)的時(shí)間、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)號(hào)、對(duì)照用原研藥品、產(chǎn)品批號(hào)、產(chǎn)品效期、貯存條件等信息之外，還要求以附件形式提供合法來(lái)源證明（購(gòu)貨發(fā)票、贈(zèng)送證明等）、實(shí)物照片、原研上市證明文件、說(shuō)明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如有，請(qǐng)?zhí)峁?、檢驗(yàn)報(bào)告等。值得注意的是，“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”變成非硬性規(guī)定。

 

 

　　 “注冊(cè)分類1、2、3、5.1類”首次新增項(xiàng)目29“數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃”，項(xiàng)目33“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)電子文件（原始數(shù)據(jù)庫(kù)、衍生的分析數(shù)據(jù)庫(kù)及其變量說(shuō)明文件）”和項(xiàng)目34“數(shù)據(jù)管理報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告”部分。這是CFDA首次將數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析在臨床試驗(yàn)資料中占有那么高的比重。從臨床自查來(lái)看，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性與完整性一再被強(qiáng)調(diào)。相關(guān)項(xiàng)目的增設(shè)可見(jiàn)CFDA對(duì)臨床數(shù)據(jù)分析的重視。

 

　　值得關(guān)注的是試行稿對(duì)數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)電子文件、數(shù)據(jù)管理報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告有明確定義。原文如下：

 

　　數(shù)據(jù)管理計(jì)劃是指由臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理人員依據(jù)臨床試驗(yàn)方案書寫的一份詳細(xì)、全面地規(guī)定并記錄臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理任務(wù)的獨(dú)立文件，內(nèi)容包括人員角色、工作內(nèi)容、操作規(guī)范等。

 

　　統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃是指包括試驗(yàn)涉及的全部統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮的一份獨(dú)立文件，應(yīng)比試驗(yàn)方案中描述的分析要點(diǎn)具有更多技術(shù)細(xì)節(jié)，且具有實(shí)際的可操作性。

 

　　臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)電子文件是指經(jīng)試驗(yàn)相關(guān)人員盲態(tài)審核后鎖定的原始數(shù)據(jù)庫(kù)及數(shù)據(jù)庫(kù)所用變量代碼的說(shuō)明，以及統(tǒng)計(jì)分析中衍生新建的分析數(shù)據(jù)庫(kù)及其所用變量代碼的說(shuō)明。包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)、衍生的分析數(shù)據(jù)庫(kù)及其變量說(shuō)明文件。

 

　　數(shù)據(jù)管理報(bào)告是指臨床試驗(yàn)結(jié)束后，由臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理人員撰寫的試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理全過(guò)程的工作總結(jié)，是數(shù)據(jù)管理執(zhí)行過(guò)程、操作規(guī)范及管理質(zhì)量的重要呈現(xiàn)形式。

 

　　統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告是指根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后形成的總結(jié)報(bào)告。

 

 

　　國(guó)務(wù)院2015年8月18日《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》提及，“實(shí)行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批”。

 

　　2016年1月12日，CFDA發(fā)布《關(guān)于征求藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)審批申報(bào)資料要求（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的公告》（2016年第3號(hào)），內(nèi)有直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)和藥用輔料的資料要求，但并沒(méi)有提及相關(guān)申請(qǐng)流程如何一并審評(píng)審批。

 

　　而在試行稿中，“注冊(cè)分類1、2、3類證明性文件”和“注冊(cè)分類4類證明性文件”都要求直接接觸藥品的包裝材料和容器與輔料提供注冊(cè)證資質(zhì)和輔料的合法來(lái)源證明文件，輔料的合法來(lái)源文件是本次試行稿新增的內(nèi)容。試行稿并沒(méi)有看到包裝材料、藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的具體條文，這說(shuō)明藥包材和藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的相關(guān)細(xì)則仍有待落實(shí)。