中國醫(yī)藥化工網(wǎng)11月12日訊　根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號）和國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生計生委、總后勤部衛(wèi)生部《關于開展藥物臨床試驗機構自查的公告》（2015年第197號）要求，2015年10月26日—31日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對部分已提交自查資料的藥品注冊申請進行了臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查，現(xiàn)將有關情況公告如下：

 

　　一、經(jīng)核查，海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司申報的氯氮平口腔崩解片（受理號：CXHS1500028），浙江華海藥業(yè)股份有限公司申報的坎地沙坦酯片（受理號：CYHS1390059、CYHS1390060），青島百洋制藥有限公司申報的硝苯地平控釋片（受理號：CYHS1390020），浙江昂利康制藥有限公司申報的硫酸氫氯吡格雷片（受理號：CYHS1190072），海南康芝藥業(yè)股份有限公司申報的消旋卡多曲干混懸劑（受理號：CXHS1190001），廣東彼迪藥業(yè)有限公司申報的單硝酸異山梨酯緩釋片（受理號：CYHS1190129），山東達因海洋生物制藥股份有限公司申報的布洛芬混懸滴劑（受理號：CYHS1190061）和布洛芬混懸液（受理號：CYHS1190062），河北元森制藥有限公司申報的阿奇霉素膠囊（受理號：CYHS1190070）和苯磺酸氨氯地平片（受理號：CYHS1290102）等11個注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實和不完整的問題。國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)《藥品注冊管理辦法》有關規(guī)定，對上述11個藥品注冊申請不予批準。

 

　　二、上述藥品注冊申請臨床試驗數(shù)據(jù)存在的主要問題是：

 

　?。ㄒ唬┞鹊娇谇槐澜馄ㄊ芾硖枺篊XHS1500028），申請人為海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，藥物臨床試驗機構為廣州市精神病醫(yī)院，合同研究組織為廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司。

 

　　1.原始記錄缺失。臨床試驗受試者鑒認代碼表、采血時間表、生命體征監(jiān)測表、血漿運輸與處理記錄表、崩解時間、樣本分析過程記錄、樣品出入庫記錄等原始記錄缺失，相關記錄為事后整理補充填寫；分析過程記錄、樣品出入庫記錄等是后期整理得到，沒有原始分析記錄。

 

　　2.多例違背方案合并用藥。參加試驗的23例受試者在試驗期間合并使用其他藥品，其中違背臨床試驗方案合并使用其他藥品的有20例。

 

　　3.分析測試系統(tǒng)無稽查軌跡。生物樣本分析測試儀器在本研究期間無稽查軌跡和工作日志，可隨意修改或刪除數(shù)據(jù)而不留記錄。

 

　　4.隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)。原始記錄本缺少第二個批次的信息，但經(jīng)核實該分析批存在；圖譜文件編碼序列間缺失18張圖譜，核查找回9張且該9張圖譜數(shù)據(jù)均未被采用，也未在總結報告和原始記錄中描述。

 

　　5.修改調(diào)換試驗數(shù)據(jù)。報告數(shù)據(jù)與原始記錄數(shù)據(jù)不一致，如基質效應數(shù)據(jù)與源圖譜數(shù)據(jù)計算結果不一致，原始記錄中第四批標準曲線數(shù)據(jù)與圖譜不一致；8名受試者多個時間點樣品編號與對應的圖譜中的文件名編碼從小到大的順序顛倒，原始記錄和總結報告均未體現(xiàn)原因。

 

　　6.分析測試過程不完整。圖譜文件與血樣沒有關聯(lián)性，兩者之間的聯(lián)系可隨意更改且無法追溯；樣品序號無法追溯到實際受試者血樣點。

 

　　 （二）坎地沙坦酯片（受理號：CYHS1390059、CYHS1390060），申請人為浙江華海藥業(yè)股份有限公司，藥物臨床試驗機構為廣州市精神病醫(yī)院，合同研究組織為廣州博濟醫(yī)藥生物技術股份有限公司。

 

　　1.原始記錄缺失。臨床試驗受試者鑒認代碼表、采血時間表、生命體征監(jiān)測表、血漿運輸與處理記錄表、樣本分析過程記錄、樣品出入庫記錄等原始記錄缺失，相關記錄為事后整理補充填寫；分析過程記錄、樣品出入庫記錄等是后期整理得到，沒有原始分析記錄。

 

　　2.分析測試系統(tǒng)無稽查軌跡。生物樣本分析測試儀器在本研究期間無稽查軌跡和工作日志，可隨意修改或刪除數(shù)據(jù)而不留記錄。

 

　　3.試驗用藥品未留樣，部分血樣丟失。該品種受試制劑和參比制劑未按藥物臨床試驗批件要求留樣保存；所有受試者給藥前零點血樣丟失，其余血樣均有留存。

 

　　4.部分圖譜真實性高度存疑。30名受試者三周期的90個給藥前零點血樣圖譜在一個分析批中完成測試，其基線噪音非常一致，而這些給藥前零點血樣與其自身給藥后第一點血樣的圖譜基線噪音卻均存在較大差異。

 

　　5.隱瞞棄用試驗數(shù)據(jù)。圖譜文件編碼序列間缺失28張圖譜，核查找回9張且該9張圖譜數(shù)據(jù)均未被采用，也未在總結報告和原始記錄中描述；12份文件名編碼后兩位為81的圖譜缺失，實驗操作人員解釋儀器樣品托盤81號位為洗針瓶位置，但現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)“Candesartan5181”實為質控樣本。

 

　　6.修改調(diào)換試驗數(shù)據(jù)。3名受試者多個時間點樣品編號與對應的圖譜中的文件名編碼從小到大的順序顛倒，原始記錄和總結報告均未體現(xiàn)原因。

 

　　7.分析測試過程不完整。圖譜文件與血樣沒有關聯(lián)性，兩者之間的聯(lián)系可隨意更改且無法追溯，樣品序號無法追溯到實際受試者血樣點。

 

　　 （三）硝苯地平控釋片（受理號：CYHS1390020），申請人為青島百洋制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院。

 

　　1.多處違背臨床試驗方案。方案及知情同意書中均規(guī)定入組48名受試者，單次給藥24名，多次給藥24名，但實際臨床試驗中單次給藥和多次給藥采用了同一批受試者；部分受試者違反入選排除標準入組。

 

　　2.原始記錄缺失。臨床試驗僅有病例報告表（CRF），無原始病歷記錄，受試者出入院時間以及入住期間的管理、飲食控制等均無法追溯。

 

　　3.瞞報修改試驗數(shù)據(jù)。檢測原始記錄本中的記錄與稽查軌跡記錄不符，方法學驗證及生物樣本測試的稽查軌跡中均多處出現(xiàn)分析測試系統(tǒng)日期反復更改、重復檢測后用同一文件名命名并覆蓋原有圖譜，報告中僅提交其中一次文件的情況。如：

 

　　 （1）方法學驗證中更改系統(tǒng)日期并重復檢測。2012年8月15日將系統(tǒng)日期調(diào)整為2012年7月4日，進行基質效應考察，重復進樣至少11針并覆蓋原有圖譜；2012年8月17日將系統(tǒng)日期調(diào)整為2012年7月4日，再次進行基質效應考察，重復進樣至少17針并覆蓋原有圖譜。

 

　　 （2）生物樣本測試中更改系統(tǒng)日期并重復檢測。2012年8月24日將系統(tǒng)日期調(diào)整為2012年8月16日，重新分析了全部4號和5號受試者的樣本，其中4號受試者全部生物樣本分析了3次，5號受試者全部生物樣本分析了2次，最后報告只顯示了最后一次的分析結果。

 

　　 （四）硫酸氫氯吡格雷片（受理號：CYHS1190072），申請人為浙江昂利康制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院，合同研究組織為北京樂維生物技術有限公司。

 

　　1.原始記錄缺失。臨床試驗僅有病例報告表，無原始病歷記錄，受試者出入院時間以及入住期間的管理、飲食控制等均無法追溯，采血記錄表及病例報告表中采血的“實際時間”均為根據(jù)服藥時間推算出來的理論時間，非實際采血時間。

 

　　2.不良事件記錄不完整。受試者實驗室檢查結果明顯異常，但未計入不良事件，也未進行隨訪。

 

　　3.瞞報修改試驗數(shù)據(jù)。檢測原始記錄本中的記錄與稽查軌跡記錄不符，稽查軌跡中多處出現(xiàn)分析測試系統(tǒng)日期反復更改、重復檢測后用同一文件名命名、覆蓋或挑選數(shù)據(jù)。如：

 

　　 （1）原始記錄本顯示代謝產(chǎn)物氯吡格雷酸分析工作進程如下：2010年11月22、26、29日三天進行方法摸索，2011年1月12、13、14日進行了方法學驗證，2011年1月15日開始檢測生物樣本，1月20日結束分析。核對相應軌跡顯示：2011年1月20日生物樣本分析期間穿插了1月19日—20日之間反復三次的時間修改，回到1月19日進行隨行質控樣本分析操作；1月20日將日期改回2011年1月12日進行方法學驗證分析。

 

　　 （2）2011年1月19日一個分析批中，共檢測16個分析質控樣本，其中7個不合格，但僅選用其中1個不合格質控和8個合格質控的結果。在2011年1月26日和2011年1月28日兩個分析批中，出現(xiàn)多份相同編號的生物樣本測定圖譜，但報告中僅提交了其中一份。

 

　　 （五）消旋卡多曲干混懸劑（受理號：CXHS1190001），申請人為海南康芝藥業(yè)股份有限公司，藥物臨床試驗機構為蚌埠醫(yī)學院附屬醫(yī)院，生物樣本分析單位與合同研究組織為合肥合源醫(yī)藥科技股份有限公司。

 

　　1.試驗數(shù)據(jù)不可溯源。影像科和心電圖室無受試者進行胸透檢查和心電圖檢查的記錄。

 

　　2.修改試驗數(shù)據(jù)。機構存檔的總結報告（蓋有三方公章）的格式及部分內(nèi)容與申報資料32中的總結報告不一致；簽署的知情同意書與機構存檔的申報資料31中的知情同意書的內(nèi)容不一致。

 

　　3.試驗數(shù)據(jù)不完整。無監(jiān)查記錄，無授權分工表，無方案培訓和內(nèi)部質控記錄；無受試者服藥前后的禁食時間以及合并用藥的原始記錄；原始記錄中的醫(yī)學監(jiān)護無真正執(zhí)行人的簽名；病例報告表顯示有1名受試者發(fā)生與試驗藥物可能相關的不良事件，但未見其原始記錄；試驗用藥品與生物樣本管理數(shù)據(jù)不全。

 

　　4.分析測試數(shù)據(jù)存疑。抽查4個批次共187份紙質圖譜，實際在源計算機圖譜為188份，其中第5批質控樣本“中濃度”無紙質圖譜，源計算機有電子圖譜，查閱記錄本記錄為“進樣失敗，無圖譜”。

 

　　5.分析測試數(shù)據(jù)不完整。無生物樣本測定時領取、存入的記錄，無生物樣本保存溫度記錄。

 

　　 （六）單硝酸異山梨酯緩釋片（受理號：CYHS1190129），申請人為廣東彼迪藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗機構為蚌埠醫(yī)學院附屬醫(yī)院，生物樣本分析單位與合同研究組織為合肥合源醫(yī)藥科技股份有限公司。

 

　　1.試驗數(shù)據(jù)不可溯源。影像科和心電圖室無受試者進行胸透檢查和心電圖檢查的記錄。

 

　　2.修改試驗數(shù)據(jù)。申報資料32的總結報告中描述無不良事件發(fā)生，而原始記錄、病例報告表以及機構存檔的總結報告均顯示有8名受試者發(fā)生12例次與試驗藥物可能相關的不良事件。

 

　　3.試驗數(shù)據(jù)不完整。無監(jiān)查記錄，無授權分工表，無方案培訓和內(nèi)部質控記錄，無方案修訂相關記錄；原始記錄中的醫(yī)學監(jiān)護和不良事件無真正執(zhí)行人的簽名；試驗用藥品與生物樣本管理數(shù)據(jù)不全。

 

　　4.分析測試數(shù)據(jù)存疑。分析測試完成時間為2010年4月—7月，而其氣相色譜儀出廠合格報告時間為2011年3月2日；抽查140份紙質圖譜，其中2010年6月30日批號的標準曲線有3個點的內(nèi)標峰面積的紙質圖譜與電子圖譜不一致。

 

　　5.分析測試數(shù)據(jù)不完整。電子圖譜為移動硬盤備份文件，源計算機損壞無法溯源；紙質圖譜沒有血藥濃度，血藥濃度通過DAS軟件計算而非通過儀器的數(shù)據(jù)處理軟件計算，現(xiàn)場檢查期間所有在場人員均不會使用氣相色譜數(shù)據(jù)處理軟件，這兩種計算方式是否一致無從考證；無生物樣本測定時領取、存入的記錄，無生物樣本保存溫度記錄。

 

　　 （七）布洛芬混懸滴劑（受理號：CYHS1190061），申請人為山東達因海洋生物制藥股份有限公司，藥物臨床試驗機構為山東大學齊魯醫(yī)院。

 

　　1.臨床試驗數(shù)據(jù)不完整。受試者入住病房信息缺失，20位入組受試者中6名受試者名單與受試者補償費發(fā)放表名單不一致；10名受試者試驗前后實驗室檢查結果異常，但研究者對其是否有臨床意義未作出醫(yī)學判斷，試驗藥物保存記錄缺失，原始記錄無法完整體現(xiàn)研究報告中樣本測試具體操作過程。

 

　　2.試驗記錄與實際不符。給藥前采血點與給藥時間點完全重合，采血時間點與實際操作不符；方案規(guī)定全血離心獲得血漿需要離心10分鐘，記錄顯示離心10分鐘，但是最初兩次離心記錄時間間隔為5分鐘。

 

　　3.試驗數(shù)據(jù)不可靠。布洛芬對照品溶液配制記錄中，儲備液Ⅱ和Ⅲ的濃度計算有誤，儲備液Ⅳ的配制過程不清，實際濃度無法確認；樣本處理后室溫放置穩(wěn)定性驗證時間為8小時，分析批中部分樣本實際放置時間最長的超過24小時。

 

　　4.選擇性使用數(shù)據(jù)。方法驗證中，第三天精密度試驗低濃度質控采集8個點，研究報告只選用了其中5個，中濃度采集7個選用5個，高濃度采集6個選用5個。分析序列（2010-12-02）有13個質控樣品分析，但研究報告選用了其中的6個，未說明原因。部分受試者分析序列采集過程有中斷，質控樣本重復進樣，部分樣本重分析而沒有隨行質控，但數(shù)據(jù)被采用。

 

　　5.分析測試數(shù)據(jù)存疑。方法學驗證中，2010年10月18日序列（09-25-51），儀器工作日志體現(xiàn)起始時間為09：25：51，結束時間為19：47：46，但10月18日序列（12-18-36）開始時間為12：18：36，同一儀器兩個不同序列運行時間重合。2010年10月20日和10月21日又出現(xiàn)此現(xiàn)象。

 

　　 （八）布洛芬混懸液（受理號：CYHS1190062），申請人為山東達因海洋生物制藥股份有限公司，藥物臨床試驗機構為山東大學齊魯醫(yī)院。

 

　　1.臨床試驗數(shù)據(jù)不完整。受試者入住病房信息缺失；20名入組的受試者中17名受試者的實驗室檢查有異常，11人為心電圖異常，研究者對檢查異常值是否有臨床意義未作出醫(yī)學判斷；試驗藥物保存記錄缺失；原始記錄無法完整體現(xiàn)研究報告中樣本測試具體操作過程。

 

　　2.選擇性使用數(shù)據(jù)。2010年11月15日進樣序列（BLF 2010-11-15 10-12-22），標準曲線樣本共7個點，其中cal-1點反復進樣三次，研究報告選擇了其中一個，另兩個未作說明，但cal-1點三次進樣的峰面積有明顯差異，不能說明來源于同一個樣品；cal-2、cal-3有同樣現(xiàn)象。2010年12月27日三個進樣序列對部分受試者已分析樣本進行重分析，未作說明，并且研究報告選用了其中的兩個數(shù)據(jù)。

 

　　3.試驗記錄與實際不符。2010年11月25日、12月7日和12月23日，液相工作日志有進樣序列，但無儀器使用記錄；11月25日多個樣本被重新分析并被采用，但原始記錄本未記錄；2010年11月15日—12月2日，共進樣1260份樣品，以運行時間為15分鐘/針計，共需流動相15000mL，而根據(jù)天平使用登記記錄計算配置量為9000mL。

 

　　4.分析測試數(shù)據(jù)存疑。2010年11月22日進樣序列（13-03-48），儀器工作日志體現(xiàn)起始時間為13：03：49，結束時間為11月23日06：45：08，但11月23日序列（3-42-09）開始時間為03：42：12，同一臺儀器上兩個不同的序列運行時間重合。

 

　　 （九）阿奇霉素膠囊（受理號：CYHS1190070），申請人為河北元森制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，生物樣本分析單位為沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司。

 

　　1.臨床試驗數(shù)據(jù)不完整。受試者身份信息不全，且與申請人提交的自查報告內(nèi)容不一致；不能提供臨床檢驗原始申請送檢單，檢驗室《檢驗標本及化驗單取送登記表》記錄為樣本檢查結果出來后整理填寫，無法溯源檢驗樣本采集和送檢過程；臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)可在計算機上任意增加、修改、刪除； 病例報告表第一聯(lián)記錄缺失，無法證明其去向。

 

　　2.試驗記錄存疑。2008年《藥品儲存室溫濕度、冰箱溫濕度記錄表》記錄人員從2008年8月開始在該醫(yī)院工作，但2008年1月起藥品儲存室溫濕度就由其記錄；《阿奇霉素膠囊標準操作規(guī)程》中所記錄的標準物質的批號與《阿奇霉素膠囊項目交接內(nèi)容》中記錄的不一致，稱量記錄中也未見相應的批號記錄。

 

　　3.分析測試數(shù)據(jù)無法溯源。分析測試的關鍵儀器液相色譜-質譜聯(lián)用儀被轉賣，本項目所有臨床試驗樣品分析圖譜均無法溯源。

 

　　 （十）苯磺酸氨氯地平片（受理號：CYHS1290102），申請人為河北元森制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，生物樣本分析單位為沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司。

 

　　1.臨床試驗數(shù)據(jù)不完整。受試者身份信息不全，且與申請人提交的自查報告內(nèi)容不一致；不能提供臨床檢驗原始申請送檢單，檢驗室《檢驗標本及化驗單取送登記表》記錄為樣本檢查結果出來后整理填寫，無法溯源檢驗樣本采集和送檢過程；臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)可在計算機上任意增加、修改、刪除。

 

　　2.試驗過程存疑。受試者篩選26人，入選20人， 檢驗室提供的《藥物臨床試驗機構檢驗標本及化驗單取送登記表》顯示，同一批人員同一時間進行實驗室檢查，只有入選20人的樣本有登記記錄，未入選的6人無樣本交接記錄，但計算機能對此6人檢查結果進行溯源；在方法學特異性、基質效應和線性范圍考察前，已配制穩(wěn)定性質控樣品，難以保證質控樣品的基質合格以及濃度選擇正確。

 

　　3.分析測試過程不完整。生物樣本測試處于開放狀態(tài)，研究方介紹樣本分析與統(tǒng)計分析為不同人員，但在相應的原始記錄中未有體現(xiàn)；該項目試驗方案和總結報告均提示標準溶液制備及血樣處理全過程均應嚴格避光，但在原始記錄中未見相關描述。

 

　　三、針對上述臨床試驗數(shù)據(jù)中存在的問題，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對廣州市精神病醫(yī)院和遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假行為予以立案調(diào)查，對其所承接的其他藥物臨床試驗數(shù)據(jù)進行延伸檢查，對相關合同研究組織進行延伸檢查；對華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院、蚌埠醫(yī)學院附屬醫(yī)院、山東大學齊魯醫(yī)院藥物臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假行為，分別由湖北、安徽、山東省食品藥品監(jiān)督管理局立案調(diào)查。國家食品藥品監(jiān)督管理總局將在查清事實的基礎上，明確注冊申請人、藥物臨床試驗機構和合同研究組織的相關人員的責任，涉及醫(yī)療機構的相關責任人由衛(wèi)生計生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機關。相關調(diào)查結果和處理意見另行公布。