中國醫(yī)藥化工網11月9日訊　新藥研發(fā)的大多數項目會以失敗告終，現在進入Ⅰ期臨床的藥物有90%以上不會上市。然而在失敗前，任何一個項目無論是發(fā)表論文還是科學報告，都有相當令人信服的數據表明這個項目會成功。J. Med. Chem.每年發(fā)表上千篇文章報道數以萬計的新化合物，但最后能成為上市藥物的鳳毛麟角。

 

　　讀這些論文，時常令筆者想起《皇帝的新裝》里那兩個騙子描述的那件不存在衣服的設計原理和精美色彩的情景，雖然新藥研發(fā)騙子是極端個例。由于所有人都太希望得到精美的新衣，因而很多時候盡管明知光線昏暗、視力模糊，仍然希望恍恍惚惚看到的東西真是一件新衣。

 

　　而無論你把那件新衣描述得多么美好，到Ⅲ期臨床時，那個說真話的小孩總會出現。如果有選擇，估計有些CEO寧愿像那個皇帝一樣光著屁股在大街上走一圈，而不愿失敗一個關鍵Ⅲ期臨床。所以，如何在Ⅲ期臨床前系統、科學地確保你做的衣服確實存在，是個非常重要的工作。

 

　　新藥研發(fā)要遵循無效推定規(guī)則，即任何化合物要假設其無效，所有試驗都是試圖推翻這個假設。Ⅲ期臨床前的所有工作都可看作“去風險”，只有足夠“去風險”的項目才能維持制藥工業(yè)的生存和發(fā)展。

 

　　不可能100%“去風險”

 

　　現在的項目幾乎沒有可能100%“去風險”，因為現在制藥工業(yè)關心的疾病極少是單一疾病。比如同樣是乳腺癌受體表達、誘癌基因變異，轉移情況不同，對藥物應答也不同。年齡、性別、種族、并發(fā)癥、其它藥物，都可能影響一個藥物真實世界治療效果。因為很多疾病壓根就不是一種疾??；即使是一種疾病，在上述因素和很多尚未被搞清楚未知因素影響下也有不同特性，而現在藥物往往調控單一靶點，所以一個新藥即使有效也極少對所有患者都有效。

 

　　 “去風險”的第一步是尋找高度確證的靶點。什么是高度確證的靶點？最理想的靶點應該有不同類型人類基因變異數據的支持。

 

　　最近的一個突出例子是PCSK9。PCSK9過度活躍和缺失的人都存在。PCSK9過度活躍者的LDL水平和心血管事件均高于正常人；而PCSK9缺失者的LDL水平和心血管事件均低于正常人，沒有其它并發(fā)疾病。這表明抑制PCSK9不僅可以安全降脂，還很可能使心血管受益。當然，一出生就缺失某個蛋白，與成年一身疾病后再抑制這個蛋白，是不完全一樣的，所以現在PCSK9抑制劑只被批準用于高危病人。對于普通他汀不耐受病人必須有心血管受益的臨床數據才能使用。

 

　　順便說一句，等著別人驗證靶點幫你“去風險”現在已經行不通。這種所謂me-better項目在現在的支付環(huán)境下生存困難。雖然技術風險解除但市場風險劇增，難以作為一個模式存在。

 

　　難免誤傷與錯投

 

　　但是，現在優(yōu)質項目高度缺乏，多數項目沒有PCSK9這樣的數據，而是依靠動物基因剔除甚至對某些化合物的反應。這些確證數據與人體疾病關聯微弱，所以這類項目的開發(fā)必須摸著石頭過河。一般而言，制藥公司會設定某些決策點，即根據關鍵性實驗數據決定項目是繼續(xù)還是終止。這些所謂go/no go決策，每個項目、每個公司都不同。

 

　　對于立項基礎薄弱的項目，可能一個關鍵實驗失敗即可終止。比如曾經有個治療精神分裂癥的靶點，多巴胺受體的一個亞型D4。這個項目立項的主要根據是當時最有效的藥物氯氮平和這個靶點有親和力。但是，氯氮平和幾十個靶點都有較強的親和力，所以通過D4起效的可能性很小。這類項目有點風吹草動就得停止。反之，像他汀、質子泵抑制劑這些公司堅信的項目，則即使遇到很大挫折也會繼續(xù)投入。

 

　　當然，D4如果繼續(xù)堅持也可能成功，但企業(yè)必須平衡回報、投入和成功可能，誤傷優(yōu)質項目或過度投入劣質項目不可避免?，F在如日中天的PD-1抑制劑，2012年以前鮮少認同者；而制藥工業(yè)在膽固醇轉移酶抑制劑已花費約20億美元，現在看來全軍覆沒的機會很大。

 

　　勝敗只在毫厘間

 

　　 “去風險”的具體執(zhí)行就是更加個性化，每個公司都有自己的套路。基因泰克有個Sabry法則，即一個項目必須機理明確并有與其相關的生物標記作為臨床觀測指標，否則不會進入臨床開發(fā)。而賽爾基因的當家產品是機理模糊、50年代就被合成的沙利度胺及其衍生物。

 

　　每個企業(yè)對風險的忍受程度不同。筆者印象中，葛蘭素和禮來最近10年高風險項目比率較高，而吉利德和施貴寶的晚期項目相對堅固。當然，其中的區(qū)別非常微妙，并非職業(yè)和業(yè)余之別，而是高手間的毫厘之差。

 

　　另外，決策質量與市場、監(jiān)管、支付環(huán)境變化也有關聯，20年前的優(yōu)質項目現在可能是個雞肋。當然，所允許的錯誤空間同樣微小，5%的成功率下你將面臨被淘汰，而10%的成功率則可讓你成為“武林盟主”。

 

　　除了Sabry法則，還有其它一些指南性經驗規(guī)則。如輝瑞的轉化三支柱（靶點組織自由藥物濃度、與靶點以預期方式結合、相關藥理變化）、Lipinski五規(guī)則等，也可作為“去風險”的參考。Ⅱ期臨床是“去風險”最關鍵的一步，合理設計、高效執(zhí)行Ⅱ期臨床試驗可以彌補早期工作的一些缺陷。

 

　　結語>>>

 

　　皇帝的新裝只是讓皇帝光著屁股走幾步，而皇帝的新藥對任何企業(yè)都是巨大打擊。關鍵Ⅲ期臨床失敗可以令大公司元氣大傷，使小公司家破人亡。

 

　　新藥研發(fā)精彩刺激，很多時候，科學的精彩和潛在的巨大回報讓人產生錯覺，認為女人都很漂亮、男人都很英俊、所有孩子都在中等以上。然而，新藥研發(fā)被稱作地球上最為復雜的人類活動，成功絕大多數時候站在你的反方向。

 

　　因此，清醒的風險評估非常重要，畢竟只有愚蠢和不稱職的人，才會欣賞一件子虛烏有的華麗衣裳。